The invention relates to novel tubular vascular implants (stents) consisting of biocompatible, thermoplastic synthetic material, comprising a shape memory and containing at least one active ingredient. The invention also relates to methods for producing the same and the use thereof as vascular implants...https://www.google.com/patents/EP1335760B1?cl=en&utm_source=gb-gplus-sharePatent EP1335760B1 - Tubular vascular implants (stents) and methods for producing the same

The invention relates to novel tubular vascular implants (stents) consisting of biocompatible, thermoplastic synthetic material, comprising a shape memory and containing at least one active ingredient. The invention also relates to methods for producing the same and the use thereof as vascular implants for the prophylaxis of restenosis.

Images(3)

Claims(11)

Tubular vascular implant (stent) that comprises a thermoplastic polyurethane with a Shore hardness of 73A to 80D, which has a shape memory and a shape-recovery temperature of between 35°C and 50°C and contains at least one active ingredient.

Tubular vascular implant according to Claim 1, characterized in that only the inside surface and/or the outside surface of the vascular implant contains an active ingredient.

Tubular vascular implant according to Claim 1, characterized in that the active ingredient concentration varies via the cross-section of the implant.

Tubular vascular implant according to one of Claims 1 to 3, characterized in that the vascular implant contains two or more different active ingredients.

Tubular vascular implant according to Claim 1 or 4, characterized in that the active ingredient is an x-ray contrast medium.

Tubular vascular implant according to Claim 5, characterized in that the x-ray contrast medium is barium sulphate.

Tubular vascular implant according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient is present up to a proportion of 30% by weight in relation to the polymer.

Tubular vascular implant according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient is released continuously after the implantation.

Process for the production of vascular implants according to one of Claims 1 to 8, characterized in that a thermoplastic polyurethane together with an active ingredient is processed into a blank in the injection-moulding process at 160 to 240°C, and a shape memory is impressed on this blank by stretching and setting.

Process for the production of vascular implants according to one of Claims 1 to 8, characterized in that a thermoplastic polyurethane together with an active ingredient is extruded at temperatures of 200 to 260°C in a blank, and a shape memory is impressed on this blank by stretching and setting.

Process for the production of vascular implants according to one of Claims 1 to 8, characterized in that a thermoplastic polyurethane together with an active ingredient is dissolved in a suitable solvent, a blank is produced by immersion or pouring of the solution, and a shape memory is impressed on this blank by stretching and setting.

Im US-Patent US 5,458,935 werden thermoplastische Polyurethane beschrieben, die eine Härte zwischen 60 und 70 Shore D aufweisen. In the US Patent US 5,458,935, thermoplastic polyurethanes are described which have a hardness between 60 and 70 Shore D.Die Polymere werden zur Herstellung von Schläuchen verwendet. The polymers are used for the production of hoses.

Die Herstellung der Gefäßimplantate folgt im wesentlichen den Verfahren, welche in der deutschen Offenlegungsschrift DE 197 55 872 A1 beschrieben sind. The production of vascular grafts following substantially the procedures which are described in the German Offenlegungsschrift DE 197 55 872 A1.Dort wird bereits ausgeführt, daß die Kunststoffteile im wesentlichen mit Hilfe zweier Verfahren hergestellt werden können: einerseits mit Hilfe des Spritzgießverfahrens, andererseits durch Extrusion. There is already running, that the plastic parts can be produced essentially by two processes: on the one hand by means of the injection molding process, on the other hand by extrusion.

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Beim Spritzgießverfahren wird das Kunststoffgranulat bzw. -pulver in den Einfalltrichter der Spritzgießmaschine gefüllt, der es einem horizontalen Hohlzylinder zuführt, in dem es durch eine meist von einem Elektromotor angetriebene Schnecke durch Drehen weiterbefördert wird. In the injection molding the plastic granules or powder is filled into the funnel incidence of injection molding machine, which it supplies a horizontal hollow cylinder in which it is conveyed by a usually driven by an electric motor by turning the screw.Der Hohlzylinder ist beheizt, so dass infolge der Erwärmung über eine Turbulenz und die Scherung des Kunststoffes eine Plastifizierung erfolgt. The hollow cylinder is heated so that as a result of the warming over turbulence and shear of the plastic plasticization occurs.Vor dem Schneckenende sammelt sich der plastifizierte Kunststoff. Before the end of the screw collects the plasticized plastic.Durch eine meist ölhydraulisch bewirkte Vorwärtsbewegung der Schnecke als Kolben wird er dann in kurzer Zeit mit hoher Kraft in die geschlossene Form des Werkzeuges eingespritzt. He is then injected in a short time with a high force in the closed form of the tool by a usually oil-hydraulic brought forward movement of the screw as a piston.Während das Formteil im meist wassergekühlten Werkzeug abkühlt, fördert die Schnecke bei gleichzeitiger Plastifizierung den Kunststoff für das nächste Spritzgießteil in den Vorratsraum vor die Schneckenspitze. During the molding cools in the most water-cooled mold, the screw transports while plasticizing the plastic for the next injection-molded into the reservoir before the screw tip.

Aternativ können diese Wirkstoffe ausschließlich auf die innere und/oder äußere Oberfläche der Gefäßimplantate aufgebracht werden oder während des Tauchverfahrens in verschiedenen Konzentrationen in einzelnen Schichten eingebracht werden, um das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs zu modellieren. Aternativ these active compounds can be applied only to the inner and / or outer surface of vessel implants or introduced during the dipping method at various concentrations in individual layers, in order to model the release profile of the active ingredient.Auf diese Art und Weise werden Gefäßimplantate hergestellt, bei denen die Wirkstoffkonzentration über den Querschnitt des Implantates variiert. In this fashion vascular grafts are prepared in which the active ingredient concentration varies via the cross-section of the implant.Es ist auch möglich, den Kunststoff als Halbzeug oder als fertig gereckten Stent an der Oberfläche mit Wirkstoff zu bekleben oder den Wirkstoff in den plastifizierten Oberflächenbereich einzudrücken. It is also possible to glue the plastic as semi-finished or finished as stretched stent on the surface with active or depress the active ingredient in the plasticized surface area.Letzteres kann auch durch Walzen oder Pressen erfolgen. The latter can also be carried out by rolling or pressing.Ebenfalls ist es möglich, verschiedene Wirkstoffe in einem Stent zu verarbeiten, so daß zB ein Wirkstoff an die Gefäßwand und ein anderer Wirkstoff in das Gefäßlumen abgegeben wird. It is also possible to process different active ingredients in a stent so that, for example, a drug to the vessel wall and the other active agent is delivered into the vessel lumen.

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Somit ist es möglich, Gefäßimplantate herzustellen, die an ihrer inneren und/oder äußeren Oberfläche, in einem bestimmten Oberflächenbereich oder im gesamten Bereich medizinische Wirkstoffe aufweisen. Thus, it is possible to produce vascular grafts, which have on their inner and / or outer surface, in a certain surface area or in the entire area of medical agents.

Der Vorgang des Reckens ist beim erfindungsgemäßen Verfahren ein Ziehen eines Probekörpers in die Länge. The process of stretching the process according to the invention is a drawing of a specimen in the length.Dafür wird der Rohling eines Probekörpers mit einer definierten Länge in einer Einspannvorrichtung fixiert. For this, the blank of a test specimen is fixed with a specified length in a jig.Diese Einspannvorrichtung verhindert durch gezielten Druck auf die Probenenden ein späteres Verrutschen der Probe. This jig prevented by selective pressure on the specimen ends later slippage of the sample.

Um ein definiertes Temperaturprofil zu ermöglichen, befindet sich die Probe während des Reckvorganges in einem temperierten Fluid, vorzugsweise in einer temperierten Flüssigkeit wie zB Wasser. In order to allow a defined temperature profile, the sample is located during the stretching process in a temperature-controlled fluid, preferably in a tempered liquid such as water.Fig. 1 zeigt schematisch einen Probekörper in seinen Ausgangsabmaßen, der in einem temperiertem Fluid in der Reckvorrichtung eingespannt ist. Fig. 1 shows schematically a test specimen in its Ausgangsabmaßen, which is clamped in a temperature-controlled fluid in the stretching device.

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Über einen Schrittmotor und eine Gewindestange können die Einspannungen in ihrem Abstand zueinander verändert werden. About a stepper motor and a threaded rod, the fixtures can be changed in their distance from each other.Werden die Einspannungen voneinander weg bewegt, so wird die eingespannte Probe in die Länge gezogen. If the fixtures away from each other, so the clamped sample is drawn into the length.Es ist darauf zu achten, daß die Haltekraft, die die Probeneinspannung auf die Probenenden ausübt, größer ist als die Zugkraft, die die Probe dem Zug entgegensetzt, da die Probe ansonsten aus der Einspannung herausrutschen würde. It is important to ensure that the holding force exerted by the Probeneinspannung on the specimen ends is greater than the tensile force that opposes the train, the sample because the sample would otherwise slip out of the clamp.

Das Rückstellmaximum ist so einzustellen, daß es zwischen 35°C und 50°C, beispielsweise bei 37°C, vorliegt. The restoring maximum is set so that it is between 35 ° C and 50 ° C, for example, at 37 ° C, is present.Diese Temperatur ist unabhängig von der Glasübergangstemperatur des Polymers. This temperature is independent of the glass transition temperature of the polymer.Sie wird ausschließlich von den beim Recken verwendeten Parametern bestimmt und ist in weiten Bereichen frei einstellbar. It is solely determined by the parameters used in stretching and is adjustable over a wide range.Der Temperaturbereich des Rückstellmaximums ist bei dem beschriebenen Verfahren eine ausschließlich verfahrenstechnisch und nicht werkstofftechnisch beeinflußbare Größe. The temperature range of the reset maximum is in the process described only a procedurally and not material that has been influenced size.

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Der gereckte Stent kann dann mittels eines Katheters an den Applikationsort gebracht werden. The stretched stent can then be brought to the application site via a catheter.Ein vorheriges Spülen des Katheters mit beispielsweise auf 10°C temperierte Kochsalzlösung kann eine Temperatur an der Katheterspitze von 31°C oder weniger für einen Zeitraum von 2 min nach der Spülung garantieren. A previous flushing the catheter with tempered for example, at 10 ° C saline solution, a temperature at the catheter tip of 31 ° C or less for a period of 2 min after rinsing guarantee.Damit kann während der eigentlichen Stentapplikation ein definierter Temperatursprung erreicht werden, der die Applikation vereinfacht. This can be achieved during the actual stent application, a defined temperature jump, which simplifies the application.Wird der Stent so appliziert, kann er formstabil an seinen Zielort gebracht werden und beginnt dort, ausgelöst durch die Körpertemperatur, mit der Rückstellung in seine Ausgangsform und damit mit der Aufweitung im Durchmesser. The stent is delivered so it can be brought dimensionally stable at its destination and starts, triggered by the body temperature, with the provision to its original shape and thus with the expansion in diameter.Die Durchmesseraufweitung spielt sich in einem Zeitraum von wenigen Minuten ab. The diameter expansion takes place in a period of a few minutes.Danach hat sich der Stent fest an die Gefäßwand gedrückt und kann nicht mehr verrutschen. Thereafter, the stent has pressed firmly against the vessel wall and can not slip.

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Die erfindungsgemäßen röhrenförmigen Gefäßimplantate eignen sich besonders gut für die Prophylaxe der Restenose, können allerdings - je nach Wirkstoffzusatz - auch als Gallengangstents oder in anderen Körperregionen implantiert werden. The tubular vascular implants according to the invention are particularly suitable for the prevention of restenosis, but can - depending on the drug additive - are implanted in other areas of the body as a biliary stent or.Die eingearbeiteten Arzneistoffe werden gemäß ihrer Löslichkeit und ihrem Verteilungskoeffizienten in das Blut bzw. in das umliegende Gewebe abgegeben. The incorporated drugs will be released into the blood or into the surrounding tissue according to their solubility and their distribution coefficients.Zusätze, die lediglich zur Feststellung der Position mittels Röntgen dienen, zB das wasserunlösliche Bariumsulfat, werden nicht freigesetzt. Additives which are used only for determining the position by means of X, such as the water-insoluble barium sulfate are not released.So kann die Position des Stents auch nach der Implantation immer wieder bestimmt werden. Thus, the position of the stent can also be determined after implantation and over again.

Der Spritzguß wurde anhand des folgenden Temperaturprofils durchgeführt: The injection molding was carried out using the following temperature profile:

Produkt Product

Einzugstemperatur [°C] Feed temperature [° C]

Massentemperatur [°C] Melt temperature [° C]

Düsentemperatur [°C] Die temperature [° C]

PC3572D PC3572D

190 190

200 200

205 205

[0052] [0052]

Das Spritzgießen erfolgte wie oben beschrieben. The injection molding was carried out as described above.Die Abmaße der Probekörper entsprachen denen der Extrusion, wobei für den Kern eine Entformungsschräge von 1-2 % vorgesehen wurde. The dimensions of the specimens were similar to those of the extrusion, wherein a draft angle of 1-2% was provided for the core.

In dieser Zeit hat der Werkstoff nahezu alle Eigenspannungen abgebaut, wenn konstante Temperatur erreicht wird. During this time, the material has degraded almost all residual stresses when constant temperature is reached.

Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 4, aber mit Beimischungen von Dexamethason in Konzentrationen von 0,5 bis 10% in den unterschiedlichen Schichten, so daß der Probekörper zur Innenseite die höchste Konzentration und an der Außenseite die geringste Wirkstoffkonzentration aufwies. The preparation was carried out as in Example 4, but with admixtures of dexamethasone in concentrations of 0.5 to 10% in the different layers, so that the test specimens to the inside and the highest concentration at the outer side having the lowest drug concentration.