A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans

A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates

A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals

A—HUMAN NECESSITIES

A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE

A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy

Abstract

The invention relates to products for treating ovarian cancers and for preventing relapses. Said products contain (1) a non-viral nucleic acid vector comprising at least one imine polyethylene (IPE) or a derivative thereof, 2) a nucleic acid sequence comprising the gene <i>bcl-xS</i> or a functional fragment thereof and (3) at least one anti-tumoral agent which is active against ovarian cancer, as a combined preparation for sequential use in the treatment of ovarian cancer, the sequence of nucleic acid associated with said non-viral nucleic acid vector being administered after the anti-tumoral compound.

En particulier, le rôle des gènes homologues de la famille Bel-2 dans le cycle cellulaire et le contrôle de l'apoptose est mis en avant pour expliquer une partie des mécanismes de chimiorésistance : In particular, the role of the family of homologous genes Bel-2 in cell cycle control and apoptosis is put forward to explain some of the mechanisms of chemoresistance:

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. .la surexpression de Bcl-2 est corrélée à la chimiorésistance de divers types de tumeurs, dont les cancers de l'ovaire. Bcl-2 overexpression is correlated with drug resistance of various kinds of tumors, including cancers of the ovary.

Toutefois, ce document JK Taylor et al. However, this document JK Taylor et al.ne permet pas de conclure : . do not conclude.à l'effet de Bcl-xS ; the effect of Bcl-xS;en effet, il est notamment précisé dans cet article que compte tenu d'autres essais, dans lesquels on obtenait la même stimulation de l'apoptose, uniquement par diminution de la Bcl-xL, il semblerait que la diminu- Indeed, it is particularly clear in this article that given other tests, in which we obtained the same stimulation of apoptosis, only by decreasing the Bcl-xL, it seems that the decrease

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tion du taux de Bcl-xL a un effet plus significatif sur l'induction de l'apoptose que l'augmentation de l'expression de Bcl-xS et . tion of the levels of Bcl-xL has a more significant effect on the induction of apoptosis that increasing the expression of Bcl-xS and.au rôle de Bcl-xS dans les tumeurs ovariennes ; the role of Bcl-xS in ovarian tumors;en effet, aucune des cellules mises en oeuvre dans ce document ne provient de tumeurs ovariennes. Indeed, none of the cells used in this document comes from ovarian tumors.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. It should be understood, however, that these examples are given only as an illustration of the object of the invention, which they do not in any way constitute a limitation.

Les cellules IGROV1, d'aspect polygonal (caractéristique des cellules épithéliales), poussent en monocouche et sont capables, une fois la confluence atteinte, de former des dômes libérés dans le milieu et de réadhérer sur un nouveau support. The IGROV1 cells of polygonal appearance (characteristic of epithelial cells), grow as a monolayer and are able, after reaching confluence, form domes released into the medium and rejoin on a new medium.Ces cellules sont tumorigènes chez la souris nude. These cells are tumorigenic in nude mice.La courbe de croissance de la lignée IGROV1 présente une phase de latence suivie d'une phase exponentielle avant d'atteindre un plateau après 6 jours de culture. The growth curve of the line IGROV1 has a lag phase followed by an exponential phase before reaching a plateau after 6 days of culture.En début de phase exponentielle la population de cellules en suspension représente 1/5 de la population totale alors qu'à la fin de cette phase elle représente 1/10 de la population totale. In early log phase population of suspended cells represents 1/5 of the total population while at the end of this phase it represents 1/10 of the total population.Le temps de doublement des cellules est de 27h. The doubling time of the cells is 27h.

Les cellules OAW42 (Wilson et al., 1984, précité) présentent un aspect similaire à celui des cellules IGROV1, bien que de plus grande taille, mais ne présentent pas les mêmes caractéristiques de croissance. The OAW42 cells (Wilson et al., 1984, supra) have an appearance similar to that of IGROV1 cells, although larger, but do not have the same growth characteristics.En effet, leur temps de doublement est de l'ordre de 40h, et la confluence provoque un arrêt de croissance et une dégénérescence progressive de la culture en absence de repiquage. Indeed, their doubling time is about 40 hours, and the confluence causes growth arrest and progressive degeneration of the culture in the absence of transplanting.

La plupart des cellules subissent alors une apoptose après 48 h, mais une faible population d'entre elles restent capables de ré-engager un nouveau cycle cellulaire et de re-coloniser un flacon de culture en environ 4 à 5 semaines. Most cells then undergo apoptosis after 48 hours, but a small population of them are able to re-initiate a new cell cycle and re-colonize a culture flask in about 4 to 5 weeks.

Les cellules sont exposées 2 h à différentes concentrations de CDDP puis les modifications d'expression de l'ARNm de bcl-x sont étudiées. The cells were exposed for 2 h at different concentrations of CDDP and the changes of mRNA expression of bcl-x are studied.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; As is apparent from the foregoing, the invention in no way limited to those of its methods of implementation, execution and application which have just been described more explicitly;elle en embrasse au contraire toutes les it embraces on the contrary all

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variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. variants which may occur to the specialist in the field, without departing from the framework or the scope of the present invention.