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C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring

C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005

C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group

C—CHEMISTRY; METALLURGY

C07—ORGANIC CHEMISTRY

C07J—STEROIDS

C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring

C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005

C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group

C—CHEMISTRY; METALLURGY

C07—ORGANIC CHEMISTRY

C07J—STEROIDS

C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring

C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005

C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives

Abstract

The invention relates to compounds which, acting as a prodrug and/or support, enable an active agent to be taken up by the erythrocytes and/or an active agent to bind to the erythrocytes. The uptake of these compounds by and/or the binding thereof to the erythrocytes is made possible by a group of formula -SO2NR<1>R<2>, wherein R<1> and R<2>, independently of each other, mean a hydrogen atom, an acyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a cyano group or a hydroxy group. The inventive prodrugs enable active agents such as endogenic substances, natural substances and synthetic substances with therapeutically useful properties which have a high "first path" effect, to be administered orally effectively or significantly improve the oral activity thereof.

Description

Translated from German

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Prodrug und/oder Träger die Aufnahme eines Wirkstoffs in die Erythrozyten und/oder die Bindung eines Wirkstoffs an die Erythrozyten ermöglichen. The present invention relates to compounds that allow as a prodrug and / or support the inclusion of an active ingredient in the erythrocytes and / or the binding of an active ingredient to erythrocytes.

Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Prodrug und/oder Träger die Aufnahme eines Wirkstoffs in die Erythrozyten und/oder die Bindung eines Wirkstoffs an die Erythrozyten ermöglichen, wobei die Aufnahme der Verbindungen in und/oder die Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten durch eine Gruppe That is, the present invention relates to compounds that allow as a prodrug and / or support the inclusion of an active ingredient in the erythrocytes and / or the binding of an active ingredient to erythrocytes, whereby the uptake of the compounds in and / or the binding of compounds to the erythrocytes by a group

Erfindungsgemäß wird unter Prodrug (Pro-Pharmakon) ein selbst biologisch weitgehend inaktiver Arzneistoff verstanden, der erst im Körper zum eigentlichen Wirkstoff umgesetzt wird. (Prodrug) is meant a biologically largely inactive drug according to the invention under prodrug is only converted in the body to the actual active ingredient.Das Prodrug kann zusätzlich zu den Wirkungen des Wirkstoffs weitere pharmakologische Wirkungen aufweisen. The prodrug may also have other pharmacological effects on the effects of the drug.Wenn diese Wirkungen überwiegend oder ganz die Therapie-relevanten Wirkungen sind, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Grenzfällen selbst auch als Wirkstoff und nicht nur als Prodrug zu betrachten ("Träger"). If these effects throughout the therapy-relevant effects are predominantly or, compounds of the invention in borderline cases are to be considered even as a drug and not just as a prodrug ( "carrier").

Die Aufnahme der Verbindungen in und/oder die Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten erfolgt über Hämoglobin, Membranproteine und/oder Carboanhydrase, das heißt, die Carboanhydrase I (hCAI) und II (hCAII). The inclusion of compounds in and / or the binding of the compounds to erythrocytes is carried out via hemoglobin, membrane proteins and / or carbonic anhydrase, that is, the carbonic anhydrase I (hCAI) and II (hCAII).

Durch die Aufnahme der Verbindungen in die Erythrozyten und/oder durch die Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird ein Depot des Wirkstoffs in den Erythrozyten gebildet, wobei ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs im Körper in Erythrozyten vorliegt. By incorporating the compounds into the erythrocytes and / or by the binding of the compounds to erythrocytes a depot of the active substance is formed in the erythrocytes, whereby an essential part of the active substance is present in the body in erythrocytes.

Bevorzugt ist der Wirkstoff ein Androgen, wie Testosteron, wobei die funktionelle Gruppe die 17-Hydroxygruppe oder die 3-Carbonylgruppe des Androgens ist. the active ingredient is an androgen, such as testosterone, wherein the functional group is the 17-hydroxy group or the 3-carbonyl group of the androgen is preferred.

Grundsätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit transkutaner Applikation, Inhalation oder Injektion einsetzbar. In principle, compounds of the invention in connection with transcutaneous administration, inhalation or injection can be used.Die Therapie-relevanten Eigenschaften bzw. Vorteile der erfindungsgemäßen Prodrugs kommen jedoch insbesondere bei der oralen Anwendung zum Tragen. The therapy-relevant properties or advantages of the prodrugs according to the invention are used especially in the oral administration to bear.

Der Erfolg einer Pharmakotherapie hängt naturgemäß von den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der jeweiligen Therapeutika entscheidend ab. The success of a pharmacotherapy depends naturally on the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the respective drugs from decisive.Daneben ist für den Therapieerfolg die Form der Darreichung des Arzneimittels entscheidend. In addition, for successful treatment in the form of administration of the drug is crucial.Diese hat entscheidenden Einfluß auf die Anwendbarkeit eines Wirkprinzips durch Arzt oder Patient und die "Compliance" des Patienten. This has a decisive influence on the applicability of a principle of action by physician or patient and the "compliance" of the patient.Es kann als gesichert gelten, daß eine orale Therapieform eine bessere "Compliance" gewährleistet als jede andere Form der Verabreichung. It can be taken as certain that an oral therapy ensures a better "compliance" than any other form of administration.

Ein Grund für die hohe Akzeptanz der oralen Applikation ist einmal die Einfachheit der Anwendung und die gute Steuerbarkeit einer Therapie. One reason for the high acceptance of the oral administration is again the ease of use and good controllability of a therapy.Ein anderer wesentlicher Grund für die überragende "Compliance" der oralen Applikation dürfte dadurch bedingt sein, daß wir gewohnt sind, Nahrung, Flüssigkeit und Genußmittel durch den Mund aufzunehmen. Another major reason for the superior "compliance" of oral administration is likely to be due to that we are used to take food, liquid, and tobacco through the mouth.Andere Applikations-Verfahren können dagegen als Verletzung oder nicht natürlich empfunden werden und sind dadurch besonders im Hinblick auf länger dauemde Therapieformen belastet. Other application methods, however, can not be naturally perceived as a violation or charged and are therefore especially in terms of longer dauemde therapies.

Erfindungsgemäß wird unter dem Begriff "Spacer" eine Kohlenstoffkette und/oder eine oder mehrere Arylgruppen zwischen der Gruppe -SO 2 NHR und der funktionellen Gruppe des Wirkstoffs verstanden. A carbon chain and / or one or more aryl groups between the group -SO 2 NHR and the functional group of the active ingredient According to the invention, the term "spacer" is understood.

Unter einer Alkylenarylengruppe wird erfindungsgemäß eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, der mit einer Arylengruppe mit 6 bis 19 Kohlenstoffatomen verbunden ist. Under an alkylenearylene group is a straight or branched alkylene group having 1 to 14 carbon atoms is understood to mean according to the invention, which is connected to an arylene group with 6 to 19 carbon atoms.Für beide Reste gelten mit Ausnahme der Anzahl der Kohlenstoffatome die bereits vorstehend für die Alkylengruppe bzw. Arylengruppe gegebenen Definitionen. For both radicals, the definitions already provided above for the alkylene group or arylene group hold true with the exception of the number of carbon atoms.Beispiele für eine Alkylenarylengruppe sind eine Benzylidengruppe bzw. eine substituierte Benzylidengruppe, in der eines oder beide Wasserstoffatome der Methylengruppe gegen eine C 1-4 -Alkylgruppe ausgetauscht sind. Examples of the alkylenearylene group are a benzylidene group or a substituted benzylidene group, in which one or both hydrogen atoms of the methyl group to a C 1-4 alkyl group are replaced.

Unter einer Alkylenarylenalkylengruppe wird erfindungsgemäß eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einer Arylengruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen verbunden ist, die wiederum mit einer unverzweigten oder verzweigten Alkylengruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoftatomen verbunden ist. Under a Alkylenarylenalkylengruppe a branched or unbranched alkylene group having 1 to 13 carbon atoms is understood to mean according to the invention, which is connected to an arylene group having 6 to 18 carbon atoms, which in turn is connected to an unbranched or branched alkylene group having 1 to 13 Kohlenstoftatomen.Für beide Arten von Gruppen gelten mit Ausnahme der Anzahl der Kohlenstoffatome die bereits vorstehend für die Alkylengruppe bzw. Arylengruppe gegebenen Definitionen. For both types of groups, the definitions already provided above for the alkylene group or arylene group hold true with the exception of the number of carbon atoms.Bevorzugt ist eine Gruppe Preferred is a group

Die Bereitung von Kapseln kann durch Mischen des Arzneistoffes mit Trägern wie Milchzucker oder Sorbit erfolgen, die dann in die Kapseln eingebracht werden. The preparation of capsules can be effected by mixing the drug with carriers such as lactose or sorbitol, which are then incorporated into the capsules.

Aus dem Depoteffekt ergibt sich eine hohe orale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, was einerseits sehr niedrige Dosierungen des Sulfamats und andererseits die Anwendung in größeren Intervallen erlaubt. From the depot effect, a high oral bioavailability of the drug, which allows on the one hand very low dosages of the sulfamate and, secondly, the application at longer intervals is obtained.

Das heißt, die Dosierungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie als Prodrug eingesetzt werden, können bei oraler Verabreichung sehr viel niedriger liegen als bei Verabreichung des im Prodrug enthaltenen Wirkstoffs selbst, und der Wirkstoff kann in größeren Intervallen verabreicht werden. This means that the dosages for the compounds of the invention, when used as a prodrug, can be much lower than during administration of the drug contained in the prodrug even when administered orally, and the drug can be administered at longer intervals.

Als Ergebnis wurde gefunden, daß das Estradiolsulfamat in Erythrozyten an die Carboanhydrase II (hCA II) bindet. As a result, it was found that the estradiol sulfamate in erythrocytes binds to the carbonic anhydrase II (hCA II).Die Affinitätschromatographie zeigt, daß Proteinbestandteile der Erythrozyten spezifisch gebunden werden, wobei dieses Ergebnis die Bindung von Estradiolsulfamat und von erfindungsgemäßen Substanzen an weitere Proteine in Erythrozyten nicht ausschließt, wenn die Affinität dieser Proteine zu J1242 hinter der hCA II zurückbleibt. The affinity chromatography shows that protein components of the erythrocytes are specifically bound, and this result does not preclude the binding of estradiol sulfamate according to the invention and of substances on other proteins in erythrocytes, if the affinity of these proteins to J1242 after the hCA II remains.

3. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei durch die Aufnahme der Verbin dung in und/oder durch die Bindung der Verbindung an die Erythrozyten ein Depot des Wirkstoffs in den Erythrozyten gebildet wird, wobei ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs im Körper in Erythrozyten vorliegt. 3. A compound according to claim 1 and / or 2, wherein by receiving the Verbin in dung and / or by the binding of the compound to erythrocytes, a deposit of the active ingredient in the erythrocytes is formed, wherein a substantial portion of the drug in the body in erythrocytes is present.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung handelt, die in den Erythrozyten ihre Wirkung entfaltet. 5. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein it is the compound is a compound which develops its effect in the erythrocytes.

19. Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei die funktionelle Gruppe eine Gruppe -OH ist. 19. A compound according to any one of claims 16 to 18, wherein the functional group is a group -OH.

21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei der Wirkstoff ein Androgen ist und die funk tionelle Gruppe die 17-Hydroxygruppe oder die 3-Carbonylgruppe des Androgens ist. 21. A compound according to claim 20, wherein the active ingredient is an androgen, and the radio-tional group is the 17-hydroxy group or the 3-carbonyl group of the androgen.