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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a composition accelerating elution of a drug and stably eluting the drug for a long period of time, and a drug-eluting medical instrument applying the composition.SOLUTION: A drug-eluting stent includes: a cylindrical stent body having an outer surface and an inner surface; and first and second cover layers for covering at least the outer surface and/or inner surface of the stent body. The drug-eluting stent is formed by applying a polymer including an intimal thickening inhibitor and/or hydroxy acid, to the stent body. The drug-eluting stent can continuously elute the intimal thickening inhibitor and/or hydroxy acid for a specific period of time. The production method thereof is also provided.

「血管内膜肥厚抑制剤」および「薬剤」、「ヒドロキシ酸」および「クエン酸」という用語は本明細書では互換的に使用される。 "Vascular intimal hyperplasia inhibitor" and "drug", the term "hydroxy acid" and "Citric acid" are used herein interchangeably.

近年、新薬のみならず既存の医薬が有効に効力を発揮できるように製剤および投与の技術開発が進展している。 Recently, progress has been made technical development of formulations and administered as existing pharmaceutical not new drugs only can effectively exhibit efficacy.例えば薬剤を特殊な被膜で覆うことにより、一定時間後に薬効成分を溶出させる製剤技術も登場している。 For example, by covering the drug with a special coating, formulation techniques to elute the medicinal ingredient after a predetermined time has also appeared.薬物送達システム（ＤＤＳ）の概念に基づき、 Based on the concept of drug delivery system (DDS),リポソームを始めとするナノスフェア、マイクロカプセルを利用した製剤が盛んに研究されている。 Nanospheres, including liposome formulations using a microcapsule have been actively studied.そうしたＤＤＳが目指す機能として、溶出制御性、標的指向性、摂取・投与容易性、または効果増強・副作用低減などが挙げられる。 As so the function of DDS aims, elution controllability, targeting, and the like ingestion, ease of administration, or performance enhancing-reduced side effects.

これまでＤＤＳを視野に入れた薬剤溶出材料として、ポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体などのポリマー材料が幅広く検討されてきた（特許文献１および２、非特許文献１）。 Previously a drug eluting material containing the DDS in view, polylactic acid, the polymeric material, such as lactic acid / glycolic acid copolymer have been widely studied (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Document 1).しかしながら、これらのポリマーに薬剤を混ぜただけでは、送達された場所において期待通りの薬剤溶出速度が得られないのが常であった。 However, simply by mixing the drug with these polymers, the drug dissolution rate expected in the delivery location can not be obtained were always.そうしたポリマー中を薬剤が拡散移動する速度が極めて遅く、またはそこから遊離し難いためである（非特許文献１）。 Speed ​​is very slow to such a polymer drug diffuses move, or because the hard liberated therefrom (Non-Patent Document 1).かかる問題を解決するために、ポリマーを多孔体化することや、微粒子化することにより接触面積を多くし、薬剤の溶出量を確保、または増大させる技術が研究され、実用化の途にある。 To solve such a problem, and that the porous body of the polymer, to increase the contact area by fine particles, ensuring the elution amount of the drug, or techniques for increasing is studied, in developing a practical use.上記のポリマーについては、多孔化する際の孔径コントロールが極めて重要であり、かつ高度な条件設定が求められるため、製造コストの上昇は避けられない。 For the above polymers, the pore size controls the time of pore formation is very important, and since the advanced condition setting is required, increase in production costs is inevitable.

他方、医工学技術の進歩により、主として診断、治療目的のために、生体内に何らかの医療用具、装置、ステントを取り込むか、埋め込むことにより、初期の目的を達成しようとする手法も検討されている。 On the other hand, advances in medical engineering, primarily diagnostic, for therapeutic purposes, some medical devices into a living body, device, or capturing the stent, by embedding, is also examined technique to be achieved for the intended purpose .しかしながら、医療用具、例えばカテーテル、ステント、人工血管などの表面に多孔体を形成させることは、生体内において異物反応に起因する生理活性を引き起こすリスクを増大させるため適当であるとは言えない。 However, medical devices, such as catheters, stents, thereby forming a porous body on the surface of the artificial blood vessel can not be said to be suitable for increasing the risk of causing physiological activity due to foreign body reactions in the living body.むしろ生体による異物認識に基づく反応を考慮して平滑平面が求められる分野である。 An area where the smoothing plane obtained by rather considering reactions based on foreign substance recognition by the organism.

生体内に適用される医療器具の一つであるステントは、心臓冠動脈閉塞症などの治療に用いられる。 The stent is one of the medical instrument to be applied to the body is used for the treatment of such heart coronary occlusion disease.すなわち血管内部に留置されるステントは、切開部分を補綴するとともに血管の収縮を防止して、動脈閉塞症患者の再狭窄の発生率を有効に減少させようとするものである。 That stent is placed inside the blood vessel, to prevent contraction of the blood vessel as well as prosthetic a incision, which seeks to effectively reduce the incidence of restenosis of the artery occlusive disease patients.

これまでも冠状動脈閉塞症をはじめとして、動脈血管閉塞症の治療を目的にステントの材料、形状、術法に関する種々の提案がなされている。 Starting with hitherto also coronary occlusion, the stent materials for the treatment of arterial vascular occlusive disease, shapes, various proposals have been made regarding surgical technique.もっとも従来の材料にあっては依然として再狭窄、再閉塞のリスクを完全には避け得ないため、このことがステントを使用する血管形成術の適用の隘路となっている。 However in the conventional materials still restenosis, since unavoidable completely the risk of reocclusion, this has become a bottleneck in application of angioplasty using stents.よって再狭窄、再閉塞のおそれの少ないステントが医療現場から強く要望されている。 Thus restenosis, less stent at risk of re-occlusion there has been a strong demand from the medical field.

さらに抗癌剤、免疫抑制剤、抗生剤、抗凝固剤、血管内膜肥厚抑制剤などと、種々の高分子材料とを組み合わせた、薬剤溶出型のステントが研究されてきた（非特許文献２）。 Further anticancer, immunosuppressants, antibiotics, anticoagulants, and the like intimal hyperplasia inhibitor, a combination of a variety of polymeric materials, drug-eluting stents have been studied (Non-Patent Document 2).しかしながら、このような薬剤溶出型のステントにおいては、溶出される薬剤のタイミングとその溶出速度、溶出量および期間を所望するように調整することは実際問題として容易ではない。 However, in the stent of such drug-eluting, timing and the elution rate of drug eluted is not easy in practice be adjusted to a desired quantity eluted and duration.例えばバースト的な溶出が留置後の初期に起きてしまい、持続的な溶出が実現できないことや、あるいは薬剤を担持する方式に問題があって、体内に留置したステントから脱落してしまうこともある。 For example bursty elution will awake early after placement, and it sustained dissolution can not be achieved, or have a problem with method of carrying drugs, sometimes falls off from the stent indwelling .

血管内膜肥厚抑制剤として、例えばリムス系薬剤であるシロリムスが知られている。 As a vascular intimal hyperplasia inhibitor, sirolimus is known, for example limus drugs.これまでに、抗凝固剤であるアルガトロバンにおいて、ステントが抗凝固性を発現するような薬剤の溶出速度の文献が知られている（特許文献３）。 So far, the argatroban anticoagulants, dissolution rate of the literature of agents that stents express anticoagulant is known (Patent Document 3).しかしながら、生分解性金属材料からなるステントにおいて、特許文献３では、母材による分解が起こるため、従来のステントと同等の薬剤溶出性の性能を有せず、また、生体内の留置によりステント母材の石灰化が起こっていたため、改良が必要となった。 However, the stent comprising a biodegradable metallic material, Patent Document 3, since the degradation by matrix occurs not have a conventional stent equivalent drug eluting performance, also stents mother by placement in vivo since the calcification of wood was happening, improvement is needed.特開平９-１５１１３６号公報 JP-9-151136 discloses特開平９-２５５５９０号公報 JP-9-255590 discloses特許第５１５３３４０号公報 Patent No. 5153340 Publication

背景技術の状況と問題点に鑑み、本発明者らは鋭意検討し、本発明に至った。 In view of the situation and problems of the background art, the present inventors have conducted intensive studies, have completed the present invention.すなわちある種の親水性低分子化合物を添加することで、血管内膜肥厚抑制剤の溶出が加速されること、また、ステント母材であるコア構造体の腐食に起因する石灰化が抑制されることを見出し、本発明を完成させるに至ったものである。 That is, by adding certain hydrophilic low molecular compound, elution of the vascular intimal hyperplasia inhibitor is accelerated, also calcification due to corrosion of the core structure is a stent preform is suppressed It found that, which has led to the completion of the present invention.本発明は、当該効果を有する組成物、およびこの組成物を適用した医療器具を提供するものである。 The present invention is to provide a composition, and the applied medical devices The composition having the effect.

さらに本発明者らは、血管内膜肥厚抑制剤の担持の態様もまた、溶出速度および持続的な溶出期間に大きく影響するのではないかと考えて鋭意検討した。 Furthermore, the present inventors have found that embodiments of the supported intimal hyperplasia inhibitor was also conducted extensive studies to think that it would be greatly affects the dissolution rate and sustained dissolution period.その結果、前記血管内膜肥厚抑制剤を一定期間溶出させるには、前記血管内膜肥厚抑制剤が高分子材料に相溶した状態で強く担持させることが望ましいことを見出し、本発明を完成させた。 As a result, for a predetermined period of time elute the vascular intimal hyperplasia inhibitor, the vascular intimal hyperplasia inhibitor discovered that it is desirable to strongly supported while compatible with the polymeric material, thereby completing the present invention It was.

本発明は、血管内膜肥厚抑制剤を含有する高分子材料をステントにコーティングさせ、前記血管内膜肥厚抑制剤を持続的に一定期間、溶出させることが可能な薬剤溶出性ステントを提供することを目的とする。 The present invention is to provide a polymeric material containing a vascular intimal hyperplasia inhibitor is coated on the stent, continuously a certain period the vascular intimal hyperplasia inhibitor, a drug-eluting stent capable of eluting With the goal.

本発明者らは、目的を達成するため鋭意検討した結果、被覆層の構成に着目し、さらに検討した結果、本発明に到達したものである。 The present inventors have made intensive studies to achieve the object, focusing on the configuration of the coating layer, further investigation result is the present invention has been completed.すなわち、本発明の第１の構成は、外表面と内表面とを有する円筒形状に形成された金属材料のコア構造体と、前記コア構造体の少なくとも外表面を被覆している第１被覆層と、前記第１被覆層を実質的に完全に覆うように被覆している第２被覆層とを具備しており、前記第１被覆層は、ヒドロキシ酸の一つであるクエン酸を含有するポリマーと、前記第２被覆層は血管内膜肥厚抑制剤を含有するポリマーにより形成されているステントである。 That is, the first configuration of the present invention, the core structure of metallic material formed into a cylindrical shape having an outer surface and an inner surface, a first coating layer covering at least the outer surface of the core structure When, and and a second coating layer covering so as to substantially completely cover said first cover layer, the first coating layer contains citric acid, which is one of the hydroxy acid a polymer, said second coating layer is a stent which is formed by a polymer containing vascular intimal hyperplasia inhibitor.前記ポリマーとは、ホモポリマー、コポリマー、またはポリマーの混合物を含む用語として用いられる。 Wherein the polymer is used as a term including a mixture of homopolymers, copolymers or polymers.また、前記血管内膜肥厚抑制剤は、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、タクロリムス、パクリタキセルなどがあげられるが、なかでも、シロリムスが好ましい。 Furthermore, the vascular intimal hyperplasia inhibitor, sirolimus, everolimus, biolimus A9, zotarolimus, tacrolimus, although such as paclitaxel and the like, among them, sirolimus is preferred.また、前記ポリマーは生分解性ポリマーであって、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ε―カプロラクトン）、またはポリ（グリコール酸−ε−カプロラクトン）であることが好ましい。 Further, the polymer is a biodegradable polymer, polylactic acid, poly (lactic acid - glycolic acid), polyglycolic acid, polycaprolactone, poly (lactic acid -ε- caprolactone), or poly (glycolic acid -ε- caprolactone) it is preferable that.また、前記コア構造体であるステント本体は、生分解性金属材料であって、マグネシウム合金であることが好ましい。 Further, the stent body is a core structure, a biodegradable metallic material is preferably an magnesium alloy.さらに、前記コア構造体であるステント本体は金属の溶出を防ぐためのコーティングを行ってもよい。 Furthermore, the stent body is a core structure may be carried out coating to prevent dissolution of the metal.

本発明の第２の構成は、前記第１被覆層または／および前記第２被覆層を、低級アルキルケトン溶剤、低級アルキルエステル溶剤に溶解した溶液を用いて、コア構造体であるステント本体の少なくとも外表面と内表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して前記第１被覆層または／および前記第２被覆層を形成する、ステントの製造方法である。 The second aspect of the present invention, the first coating layer and / or the second covering layer, a lower alkyl ketone solvent, using a solution obtained by dissolving a lower alkyl ester solvent, at least of the stent body is a core structure covering the outer and inner surfaces, after coating, by removing the solvent to form the first coating layer and / or the second covering layer, a method of manufacturing the stent.

本発明の第３の構成は、本発明の第１の構成のステントを血管内に留置し、前記ステントから血管内膜肥厚抑制剤を溶出させて、血管内膜肥厚を抑制する方法である。 A third configuration of the present invention, a first configuration of the stent of the present invention is placed in a blood vessel, eluting vascular intimal hyperplasia inhibitor from the stent, it is a method of inhibiting vascular intimal hyperplasia.

本発明の第４の構成は、本発明の第１の構成のステントを血管内に留置し、前記ステントから前記クエン酸を溶出させて、前記生分解性金属の腐食によって引き起こされるｐＨ値の上昇を抑制する方法である。 Fourth configuration of the present invention, a first configuration of the stent of the present invention is placed in a blood vessel, eluting the citric acid from the stent, increase in the pH value caused by corrosion of the biodegradable metallic it is a method of inhibiting.

本発明の第５の構成は、本発明の第１の構成のステントを血管内に留置し、前記ステントから前記クエン酸を溶出させて、前記ステント母材（前記生分解性金属）の腐食に起因する石灰化を抑制する方法である。 Fifth structure of the present invention, a first configuration of the stent of the present invention is placed in a blood vessel, eluting the citric acid from the stent, the corrosion of the stent preform (said biodegradable metal) a method for inhibiting calcification due to.

本発明の第１の構成によれば、第１被覆層がポリマーとクエン酸、第２被覆層がポリマーと血管内膜肥厚抑制剤により形成されることにより、前記血管内膜肥厚抑制剤が溶出されるため、血管内膜肥厚抑制効果を発揮できるステントを得ることが出来る。 According to a first aspect of the present invention, the first coating layer polymer and citric acid, by the second coating layer is formed by a polymer and vascular intimal hyperplasia inhibitor, said intimal hyperplasia inhibitor eluted it is the reason, it is possible to obtain a stent capable of exhibiting vascular intimal thickening inhibitory effect.

本発明の第２の構成によれば、前記第１被覆層または／および前記第２被覆層を溶解する溶剤として用いられる低級アルキルケトン、低級アルキルエステルはポリマーまたは／および血管内膜肥厚抑制剤を溶解した溶剤である。 According to a second aspect of the present invention, a lower alkyl ketone used as a solvent for dissolving the first coating layer and / or the second covering layer, a lower alkyl ester polymer and / or intimal hyperplasia inhibitor it is dissolved solvent.この溶剤を用いて形成されたポリマーと血管内膜肥厚抑制剤から形成された第２被覆層の厚み等を制御することにより、薬剤溶出速度の制御が行いやすいという特徴を有する。 By controlling the second cover layer thickness, and the like of which it is formed from formed polymer and vascular intimal hyperplasia inhibitor with this solvent has the characteristic of easily performed by the control of drug elution rate.

本発明の第３の構成によれば、本発明の第１の構成のステントにおいて、とくに、ポリマーとクエン酸を含有した第１被覆層または／およびポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を含有した第２被覆層を、適当な厚みに制御することにより、薬剤溶出速度の制御が行いやすく、血管内膜肥厚を抑制する特徴を有する。 According to a third aspect of the present invention, in the first configuration of the stent of the present invention, particularly, the contained first coating layer and / or polymer and intimal hyperplasia inhibitor containing a polymer and citric acid 2 coating layer, by controlling the appropriate thickness, facilitate control of drug elution rate, has a inhibiting said intimal hyperplasia.

本発明の第４の構成によれば、本発明の第１の構成のステントにおいて、コア構造体であるステント本体の材料を生分解性金属とすることにより、クエン酸がステント本体の分解によって引き起こされるｐＨ値の上昇を抑制する特徴を有する。 According to a fourth aspect of the present invention, in the first configuration of the stent of the present invention, by the material of the stent body is a core structure with biodegradable metallic, citric acid caused by the degradation of the stent body having suppressing characteristic increase in pH values.

本発明の第５の構成によれば、本発明の第１の構成のステントにおいて、とくに、ポリマーとクエン酸を含有した第１被覆層を、適当な厚みに制御することにより、薬剤溶出速度の制御が行いやすく、クエン酸を選択することで、石灰化を抑制する特徴を有する。 According to a fifth aspect of the present invention, in the first configuration of the stent of the present invention, particularly, a first coating layer containing polymer and citric acid, by controlling the appropriate thickness, the drug dissolution rate control is easily carried out, by selecting the citric acid has a suppressing characterized calcification.

本発明に基づく金属材料で形成された例示的全リンク型ステントの一部分の平面図。 Plan view of a portion of an exemplary all links stents formed of a metallic material according to the present invention.本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模式図１。 Comparison schematic diagram showing the components of an exemplary stent according to the present invention 1.本発明に基づく第１の例示的ステントの構成要素を示す模式図。 Schematic diagram illustrating the components of a first exemplary stent according to the present invention.本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模式図２。 Comparison Scheme 2 showing the components of an exemplary stent according to the present invention.本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模式図３。 Comparison schematic diagram showing the components of an exemplary stent according to the present invention 3.本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模式図４。 Comparison schematic diagram showing the components of an exemplary stent according to the present invention 4.

以下、本発明の実施形態について図面にて説明する。 Hereinafter will be described in the drawings the embodiments of the present invention.図１は円筒形状に形成された生分解性材料からなるコア構造体であるステント本体の平面図（隣接するすべてのセルとリンクが連結されたクローズドセル型ステント１）であり、本発明のステントの好適に使用される。 Figure 1 is a plan view of the stent body is a core structure made of biodegradable material that is formed in a cylindrical shape (all cells and adjacent links are the connecting a closed cell stent 1), the stent of the present invention It is preferably used in.図２は本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模式図の一例の断面図であり、コア構造体５の円筒状表面の少なくとも外表面、好ましくは、外表面と内表面の両面に、第１被覆層４がポリマーに血管内膜肥厚抑制剤２とクエン酸３を担持させた層により形成している。 Figure 2 is a sectional view of an example of a comparative schematic diagram illustrating components of an exemplary stent according to the present invention, at least the outer surface of the cylindrical surface of the core structure 5, preferably, on both sides of the outer and inner surfaces , and the first coating layer 4 is formed by a layer obtained by supporting the vascular intimal hyperplasia inhibitor 2 and citric acid 3 in the polymer.図３は本発明に基づく第１の例示的ステントの構成要素を示した断面図であり、コア構造体１０の円筒状表面の少なくとも外表面、好ましくは、外表面と内表面の両面に、第１被覆層９がポリマーにクエン酸７を担持させた層、第２被覆層８がポリマーに血管内膜肥厚抑制剤６を担持させた層により形成している。 Figure 3 is a sectional view showing the components of the first exemplary stent according to the present invention, at least the outer surface of the cylindrical surface of the core structure 10, preferably, on both sides of the outer and inner surfaces, the layer 1 covering layer 9 is obtained by supporting the citric acid 7 in the polymer, and the second coating layer 8 is formed by a layer obtained by supporting the vascular intimal hyperplasia inhibitor 6 into the polymer.図４は本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模式図の一例の断面図であり、コア構造体１５の円筒状表面の少なくとも外表面、好ましくは、外表面と内表面の両面に、第１被覆層１４がポリマーに血管内膜肥厚抑制剤１２を担持させた層、第２被覆層１３がポリマーにクエン酸１１を担持させた層により形成している。 Figure 4 is a sectional view of an example of a comparative schematic diagram illustrating components of an exemplary stent according to the present invention, at least the outer surface of the cylindrical surface of the core structure 15, preferably, on both sides of the outer and inner surfaces , and the first coating layer 14 is formed a layer obtained by supporting the vascular intimal hyperplasia inhibitor 12 to the polymer by a layer of second coating layer 13 was supported citric acid 11 to the polymer.図５は本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模式図の一例の断面図であり、コア構造体１７の円筒状表面の少なくとも外表面、好ましくは、外表面と内表面の両面に、第１被覆層１６がポリマーからなる層で形成されている。 Figure 5 is a sectional view of an example of a comparative schematic diagram illustrating components of an exemplary stent according to the present invention, at least the outer surface of the cylindrical surface of the core structure 17, preferably, on both sides of the outer and inner surfaces , first coating layer 16 is formed by a layer of polymer.図６は本発明に基づく例示的ステントの構成要素を示す比較模試図の一例の断面図であり、コア構造体２１の円筒状表面の少なくとも外表面、好ましくは、外表面と内表面の両面に、第１被覆層２０がポリマーからなる層、第２被覆層１９がポリマーに血管内膜肥厚抑制剤１８が担持された層で形成されている。 Figure 6 is a sectional view of an example of a comparison mock diagram illustrating components of an exemplary stent according to the present invention, at least the outer surface of the cylindrical surface of the core structure 21, preferably, on both sides of the outer and inner surfaces , the layer first coating layer 20 is made of a polymer, the second coating layer 19 is vascular intimal hyperplasia inhibitor 18 is formed in a layer carried on the polymer.

（ステント本体の素材） (Stent body of material)コア構造体であるステント本体の素材は、生分解性材料であることが好ましい。 The stent body material is a core structure is preferably a biodegradable material.具体例として純マグネシウム、マグネシウム合金、純鉄、純合金などからなる生分解性金属があげられる。 Pure magnesium, magnesium alloy as a specific example, pure iron, biodegradable metal made of pure alloys.また、ステント本体を生分解性ポリマーで構成するのも良い。 Also good to constitute the stent body in a biodegradable polymer.コア構造体であるステント本体の構造としては、外表面と内表面とを有する円筒形状を有しており、バルーン拡張型、自己拡張型、およびそれらの組み合わせであってよい。 The structure of the stent body is a core structure has a cylindrical shape having an outer surface and an inner surface, balloon-expandable, self-expanding, and combinations thereof.

(ステント本体への被覆) (Coating on the stent body)本発明においては、図３に示すように上記のようなステント本体１０の円筒状表面の少なくとも外表面、好ましくは、外表面と内表面の両面に、第１被覆層９がポリマーにクエン酸７を担持させて形成している層、第２被覆層８がポリマーに血管内膜肥厚抑制剤６からなる被覆層を担持させて形成している。 In the present invention, at least the outer surface of the cylindrical surface of the stent body 10 as described above, as shown in FIG. 3, preferably, on both sides of the outer and inner surfaces, citrate first covering layer 9 is a polymer 7 layers are formed by carrying, and the second coating layer 8 is formed by supporting a coating layer comprising a vascular intimal hyperplasia inhibitor 6 into the polymer.ステント表面に血管内膜肥厚抑制剤を担持させる方法としては、血管内膜肥厚抑制剤とポリマーとを適当な溶剤に溶かして調製したコーティング液中にステントを浸漬し、引き上げて溶剤を乾燥させるディッピング法、血管内膜肥厚抑制剤とポリマーとを溶解した溶液を霧状化してステントに吹き付けるスプレイ法、血管内膜肥厚抑制剤とポリマーを別々な溶剤に溶解し２本のノズルから同時にステントに吹き付ける二重同時スプレイ法などが挙げられ、本発明においては上記のいずれの方法も適用可能であるが、血管内膜肥厚抑制剤を分散させたポリマーのコート層をステント表面に形成する方法が、血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度の制御がしやすいので好ましい。 As the method for supporting the vascular intimal hyperplasia inhibitor to the stent surface, dipping of the the polymeric vascular intimal hyperplasia inhibitor stent was dipped into the coating solution prepared by dissolving in a suitable solvent, drying the solvent pulled up Law, spraying a solution of the the polymeric vascular intimal hyperplasia inhibitor and atomized spray method of spraying the stent, a vascular intimal hyperplasia inhibitor and the polymer was dissolved in a separate solvent simultaneously stent from two nozzles include such as dual simultaneous spray method, but in the present invention is applicable any of the above methods, a method of forming a coating layer of a polymer having dispersed intimal hyperplasia inhibitor stent surface, blood vessel preferable because the control of the elution rate of intimal thickening inhibitor is likely.

（図３における第１被覆層と第２被覆層） (First coating layer and the second coating layer in FIG. 3)本発明の図３における第１被覆層９に、ポリマーとクエン酸７を、第２被覆層８に、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤６を強く担持させることにより、血管内膜肥厚抑制剤溶出制御能、耐食性向上、石灰化抑制能が付与されている。 The first covering layer 9 in Figure 3 of the present invention, the polymer and citric acid 7, the second coating layer 8, by strongly supported the polymer and vascular intimal hyperplasia inhibitor 6, vascular intimal hyperplasia inhibitor eluted controllability, improved corrosion resistance, calcification suppressing ability is given.前記第１被覆層９の厚み、前記第１被覆層におけるポリマー組成、組織等、クエン酸、前記第２被覆層８の厚み、前記第２被覆層におけるポリマー組成、組織等、血管内膜肥厚抑制剤の選択により、血管内膜肥厚抑制剤の長期間にわたる溶出、コア構造体であるステント本体の耐食性の向上、また、石灰化を抑制することができる。 Wherein the first thickness of the coating layer 9, the polymer composition of the first coating layer, tissue or the like, citric acid, the thickness of the second coating layer 8, the polymer composition of the second coating layer, tissue or the like, intimal hyperplasia inhibition the choice of agent, elution prolonged vascular intimal hyperplasia inhibitor, the improvement of corrosion resistance of the stent body is a core structure, also, it is possible to suppress calcification.このため、前記第１被覆層９はコア構造体であるステント本体、前記第２被覆層８は前記第１被覆層９を完全に覆うように形成される必要がある。 Therefore, the first coating layer 9 is a stent body is a core structure, the second covering layer 8 should be formed to completely cover the first cover layer 9.

（図３における第１被覆層を形成する組成物） (Composition for forming the first coating layer in FIG. 3)本発明の図３における第１被覆層９は、上記のようにポリマーとクエン酸を含む組成物から形成されている。 The first covering layer 9 in Figure 3 of the present invention is formed from a composition comprising a polymer and citric acid as described above.前記組成物において、上記のようにクエン酸がポリマーに強く担持されることにより、血管内膜肥厚抑制剤溶出制御能、耐食性向上、石灰化抑制能が付与される。 In the composition, of citric acid as described above by being strongly supported on a polymer, vascular intimal hyperplasia inhibitor elution controllability, improved corrosion resistance, calcification suppressing ability is imparted.したがって、ポリマーによるクエン酸の担持を阻害しないように、前記組成物は、クエン酸以外の組成物を含まないことが好ましい。 Therefore, so as not to inhibit the loading of citric acid by the polymer, the composition preferably contains no composition other than citric acid.

（図３における第１被覆層の組成物中のクエン酸の担持状態） (Supported state of citric acid in the composition of the first covering layer in FIG. 3)本発明の図３におけるステントにおいては、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中で前記組成物におけるクエン酸は、ポリマーと相溶していることが好ましい。 In the stent in Figure 3 of the present invention, citric acid in said composition in phosphate-buffered saline 37 ° C. are preferably compatible with the polymer.「相溶」とはポリマーとクエン酸が２種類または多種類の物質が相互に親和性を有し、溶液または混和物を形成している状態である。 By "compatible" is a polymer and citric acid are two or multiple types of substances mutually having an affinity, it is a state of forming a solution or admixture.

（図３における第１被覆層を構成するポリマー） (Polymer constituting the first covering layer in FIG. 3)本発明の図３におけるステントにおいては、生分解性金属材料からなるステント本体の分解によって引き起こされるｐＨ値の上昇抑制にクエン酸を一定時間持続的に拡散させることを主眼としている。 The stent in FIG. 3 of the present invention is directed to focus on that for a predetermined time continuously spread citric acid suppressing an increase of the pH value caused by the degradation of the stent body made of a biodegradable metallic material.そのために、ポリマー層中をクエン酸が拡散しやすいように、柔軟性ポリマーを使用することが好ましい。 Therefore, as the polymer layer is citrate likely to diffuse, it is preferable to use a flexible polymer.このような柔軟性ポリマーとして、シリコーンゴム、ウレタンゴム、フッ素樹脂、ポリブチルアクリレート（−５４℃）、ポリブチルメタクリレート（２０℃）、アクリルゴム、天然ゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体などが例示される。 Such flexible polymer, silicone rubber, urethane rubber, fluorocarbon resin, polybutyl acrylate (-54 ° C.), polybutyl methacrylate (20 ° C.), acrylic rubber, natural rubber, ethylene - vinyl acetate copolymer, styrene - butadiene block copolymer, styrene - isoprene block copolymer, styrene - such as isobutylene block copolymer.上記の柔軟性ポリマーは、血管内に導入されたとき非分解性であるが、本発明においては、ポリマーに起因する慢性炎症から血管組織を早期に回復させることが要求される場合には、生分解性ポリマー、なかでも１年以内に生体内で分解・消失するものを用いて被覆するのが好ましい。 The above flexible polymer, when it is non-degradable when introduced into the blood vessel, in the present invention, which is required to restore from chronic inflammation attributable to a polymer vascular tissue at an early stage, raw degradable polymer, preferably coated using what decomposing and vanishing in vivo within inter alia 1 year.生分解性ポリマーの具体例としては、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ(乳酸−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコール酸−ε−カプロラクトン)、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。 Examples of biodegradable polymers include polylactic acid, poly (lactic acid - glycolic acid), polyglycolic acid, polycaprolactone, poly (lactic acid -ε- caprolactone), poly (glycolic acid -ε- caprolactone), poly -p - dioxanone, poly (glycolic acid - trimethylene carbonate), poly -β- hydroxybutyric acid.なかでもポリ乳酸は、ガラス転移温度が５０〜６０℃の範囲にあり、かつ、１年以内に生体内で分解消失する速度であるので、本発明において好ましく用いられる。 Among these polylactic acid is in the range of the glass transition temperature of 50-60 ° C., and, since it is the rate of decomposition disappears in vivo within one year, preferably used in the present invention.これらのポリマーの分子量は、コーティング層の強度確保、コーティング作業効率の観点から、３０，０００〜５００，０００が適当である。 The molecular weight of these polymers, the strength of the coating layer ensure, from the viewpoint of coating efficiency, 30,000 to 500,000 are suitable.第１被覆層と第２被覆層のポリマーは同じものを使用しても良いし、異なるものを使用しても良い。 Polymer of the first coating layer and second coating layer may be using the same, it may be used different.

（図３における第２被覆層を構成するポリマー） (Polymer constituting the second coating layer in FIG. 3)本発明においては、狭窄抑制に有効な量の血管内膜肥厚抑制剤を一定時間持続的に溶出させることを主眼としているが、そのために、第２被覆層において、血管内膜肥厚抑制剤を担持させるポリマーとして、血管内膜肥厚抑制剤が拡散によりポリマー層中を移動しやすい柔軟性ポリマーを使用することが好ましい。 In the present invention, a vascular intimal hyperplasia inhibitor in an amount effective to constriction suppression is the focus that is predetermined duration eluted, Therefore, in the second coating layer, carrying the vascular intimal hyperplasia inhibitor as the polymer to be, it is preferred that the vascular intimal hyperplasia inhibitor using mobile easily flexible polymer a polymer layer by diffusion.このような柔軟性ポリマーとして、シリコーンゴム、ウレタンゴム、フッ素樹脂、ポリブチルアクリレート（−５４℃）、ポリブチルメタクリレート（２０℃）、アクリルゴム、天然ゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体などが例示される。 Such flexible polymer, silicone rubber, urethane rubber, fluorocarbon resin, polybutyl acrylate (-54 ° C.), polybutyl methacrylate (20 ° C.), acrylic rubber, natural rubber, ethylene - vinyl acetate copolymer, styrene - butadiene block copolymer, styrene - isoprene block copolymer, styrene - such as isobutylene block copolymer.上記の柔軟性ポリマーは、血管内に導入されたとき非分解性であるが、本発明のように、ポリマーに起因する慢性炎症から血管組織を早期に回復させることが要求される場合には、生分解性ポリマー、なかでも１年以内に生体内で分解・消失するものを用いて被覆するのが好ましい。 The above flexible polymer, when it is non-degradable when introduced into a blood vessel, where as in the present invention, is required to restore from chronic inflammation attributable to a polymer vascular tissue at an early stage, biodegradable polymers, preferably coated using what decomposing and vanishing in vivo within inter alia 1 year.生分解性ポリマーの具体例としては、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ(乳酸−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコール酸−ε−カプロラクトン)、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。 Examples of biodegradable polymers include polylactic acid, poly (lactic acid - glycolic acid), polyglycolic acid, polycaprolactone, poly (lactic acid -ε- caprolactone), poly (glycolic acid -ε- caprolactone), poly -p - dioxanone, poly (glycolic acid - trimethylene carbonate), poly -β- hydroxybutyric acid.なかでもポリ乳酸は、ガラス転移温度が５０〜６０℃の範囲にあり、かつ、１年以内に生体内で分解消失する速度であるので、本発明において好ましく用いられる。 Among these polylactic acid is in the range of the glass transition temperature of 50-60 ° C., and, since it is the rate of decomposition disappears in vivo within one year, preferably used in the present invention.これらのポリマーの分子量は、コーティング層の強度確保、コーティング作業効率の観点から、３０，０００〜５００，０００が適当である。 The molecular weight of these polymers, the strength of the coating layer ensure, from the viewpoint of coating efficiency, 30,000 to 500,000 are suitable.第１被覆層と第２被覆層のポリマーは同じものを使用しても良いし、異なるものを使用しても良い。 Polymer of the first coating layer and second coating layer may be using the same, it may be used different.

（図３におけるポリマーの選択と血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度） (Dissolution rate selection and vascular intimal hyperplasia inhibitor of the polymer in Figure 3)一般的に、コート層からの血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度は、非生分解性ポリマーではポリマー中での血管内膜肥厚抑制剤の拡散速度に依存するが、生分解性ポリマーでは血管内膜肥厚抑制剤の拡散速度とポリマーの分解速度に依存する。 Generally, dissolution rate of the vascular intimal hyperplasia inhibitor of the coating layer is in the non-biodegradable polymer depends on the diffusion rate of the vascular intimal hyperplasia inhibitor in the polymer, a biodegradable polymer in a blood vessel It depends on the rate of degradation of the diffusion rate and polymer membrane thickening inhibitor.したがって血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度をコントロールするためには、ポリマーの種類を適切に選択し、必要に応じて異なる種類のポリマーを組み合わせてもよい。 Therefore in order to control the dissolution rate of the vascular intimal hyperplasia inhibitor, the type of polymer chosen appropriately, may be combined with different types of polymers as needed.よってポリマー中での血管内膜肥厚抑制剤の拡散速度、ポリマーの分解速度という２つのパラメーターを調節することにより血管内膜肥厚血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度をコントロールできる。 Thus can control the dissolution rate of intimal hyperplasia vascular intimal hyperplasia inhibitor by adjusting the diffusion rate of the vascular intimal hyperplasia inhibitor in the polymer, the two parameters the degradation rate of the polymer.血管内膜肥厚抑制剤のポリマー中での拡散速度を大きくするには非晶性ポリマーを選択するのが適切であり、分解速度を大きくするには、低分子量のポリマーを選択するのが適切である。 To increase the diffusion rate in the polymer intimal hyperplasia inhibitor is appropriate to select a non-crystalline polymer, in order to increase the rate of degradation, appropriate to select a polymer of low molecular weight is there.

（図３における生分解性ポリマーの選択と血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度） (Dissolution rate selection and vascular intimal hyperplasia inhibitor of a biodegradable polymer in FIG. 3)本発明の図３における第１被覆層または／および第２被覆層のポリマーとして、生分解性ポリマーを使用する場合、上記の生分解性ポリマーのなかでも、ポリ乳酸が、人体への使用実績があり分解しても乳酸になり毒性も低いので安全性上好ましい。 As the polymer of the first coating layer and / or the second covering layer in FIG. 3 of the present invention, when using biodegradable polymers, among the above biodegradable polymers, polylactic acid, actually used on the human body since there decomposed lower toxicity becomes lactic be on safety preferred.生分解性ポリマーの分解速度は、ポリマーを構成するモノマーの化学構造、共重合比、分子量に依存するので、目標とする薬剤溶出速度に適するように、これらのパラメーターを調節することが好ましい。 The degradation rate of the biodegradable polymer, the chemical structure of the monomers constituting the polymer, the copolymerization ratio, because it depends on the molecular weight, as appropriate to the drug dissolution rate of the target, it is preferable to adjust these parameters.

（溶出助剤の添加による血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度の調整） (Control of elution rate of vascular intimal hyperplasia inhibitor by the addition of elution aid)本発明の図３における第２被覆層の組成物は、上記のようにポリマーと血管内膜肥厚抑制剤とから構成されるが、第１被覆層に溶出助剤であるクエン酸を含有することにより、拡散速度を制御することができる。 The composition of the second coating layer in Figure 3 of the present invention is composed of a polymer and a vascular intimal hyperplasia inhibitor as described above, contain citric acid is eluted aid first coating layer Accordingly, it is possible to control the diffusion rate.本発明に好適に使用できる溶出助剤はヒドロキシ酸であり、そのなかでもｐＨ値上昇抑制能、石灰化抑制能を有するクエン酸が好ましい。 Elution auxiliaries which can be suitably used for the present invention are hydroxy acids, pH value increased ability to suppress Among them, citric acid having a calcification inhibiting ability preferred.クエン酸以外でも、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸でも良い。 Other than citric acid, gluconic acid, tartaric acid, or malic acid.クエン酸はポリマー１分子に対して１分子であることが望ましい。 Citric acid is preferably a molecule of the polymer molecule.

（図３における第１被覆層の厚み） (Thickness of the first covering layer in FIG. 3)本発明の図３における第１被覆層の厚みは０．５μｍから１０μｍの範囲内にあるのが好ましい。 The thickness of the first covering layer in FIG. 3 of the present invention is preferably in the range of 0.5μm to 10 [mu] m.０．５μｍ未満では、第１被覆層の均一性が確保できなくなり、血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度の制御機能が発揮できない。 If it is less than 0.5 [mu] m, the uniformity of the first coating layer can not be secured, the control functions of the elution rate of vascular intimal hyperplasia inhibitor can not be exhibited.逆に、１０μｍを超えると、厚みに見合う効果が得られない。 Conversely, if it exceeds 10 [mu] m, not to obtain the effect commensurate with the thickness.また、必要以上に厚みを厚くすることは薬剤溶出としての効果やステントとしての機能を損なう。 Also, increasing the thickness more than necessary impair the function of the effect and the stent as a drug-eluting.第１被覆層は単一層であってもよく、上記の範囲内において複数層で形成してもよい。 The first coating layer may be a single layer may be formed of a plurality of layers within the above.したがって、これらの塗布条件が満たせるように、コーティング液組成およびコーティング条件が選択される。 Thus, as meet these coating conditions, coating liquid composition and coating conditions are selected.

（図３における第１被覆層） (First covering layer in FIG. 3)本発明の図３における第１被覆層は生分解性金属材料からなるステント本体の分解によって引き起こされるｐＨ値の上昇を抑制するための腐食防止層である。 The first coating layer in Figure 3 of the present invention is a corrosion protection layer for suppressing the increase of the pH value caused by the degradation of the stent body made of a biodegradable metallic material.前記第１被覆層はヒドロキシ酸のひとつであるクエン酸が好ましいが、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸でも良い。 The first covering layer is citric acid is preferred, one of the hydroxy acid, gluconic acid, tartaric acid, or malic acid.

（図３における第２被覆層を形成する組成物） (Composition for forming the second coating layer in FIG. 3)本発明の図３における第２被覆層は、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を含む組成物から形成されている。 The second coating layer in Figure 3 of the present invention is formed from a composition comprising a polymer and a vascular intimal hyperplasia inhibitor.前記組成物において、上記のように血管内膜肥厚抑制剤がポリマーに強く担持されることにより、血管内膜肥厚抑制剤を長期にわたって溶出することが出来る。 In the composition, by vascular intimal hyperplasia inhibitor as described above, is strongly supported on the polymer, it can be eluted intimal hyperplasia inhibitor for a long time.したがって、ポリマーによる血管内膜肥厚抑制剤の担持を阻害しないように、前記組成物は、血管内膜肥厚抑制剤以外の薬剤を含まないことが好ましい。 Therefore, so as not to inhibit the loading of vascular intimal hyperplasia inhibitor according to the polymer, wherein the composition preferably does not include an agent other than the vascular intimal hyperplasia inhibitor.

（図３における第２被覆層の厚み） (Thickness of the second coating layer in FIG. 3)本発明の図３における第２被覆層の厚みは１μｍから２０μｍの範囲内にあるのが好ましい。 The thickness of the second coating layer in Figure 3 of the present invention is preferably in the range of 1μm to 20 [mu] m.ステントの単位表面積（１ｃｍ ２ ）あたりのコート層の厚みは血管内膜肥厚抑制剤を適当量溶出させる観点から、１〜２５μｍの範囲内の厚みが必要である。 The thickness of the coating layer per unit surface area of the stent (1 cm 2) from the viewpoint of appropriate amount eluted intimal hyperplasia inhibitor, it is necessary thickness ranging from 1 to 25 m.通常２〜２０μｍの範囲内にあるのが好ましい。 Preferably in the range of usually 2 to 20 [mu] m.第１被覆層を含めて被覆層が２０μｍを超えると、ステント内狭窄が大きくなる懸念があるので、第２被覆層の厚みとしては、１５μｍを超えないようにすることが好ましい。 When the coating layer including the first coating layer is more than 20 [mu] m, there is a concern that the stent restenosis increases, the thickness of the second coating layer, it is preferable not to exceed 15 [mu] m.第２被覆層は、単一層であってもよく、上記の範囲内において複数層で形成してもよい。 The second coating layer may be a single layer may be formed of a plurality of layers within the above.したがって、これらの塗布条件が満たせるように、コーティング液組成およびコーティング条件が選択される。 Thus, as meet these coating conditions, coating liquid composition and coating conditions are selected.

（図３における第１被覆層） (First covering layer in FIG. 3)本発明の図３における第１被覆層はポリマーとクエン酸をコア構造体であるステント本体１０表面に、そのポリマーとクエン酸を易揮発性溶剤（例えばフッ素系アルコール）に溶解した溶液をコア構造体であるステント本体１０表面に噴霧するか、コア構造体であるステント本体１０を該溶液に浸漬することにより、コア構造体であるステント本体１０に塗布し、乾燥することにより形成される。 The stent body 10 surface is first coated layer in FIG. 3 of the present invention is a polymer and citric acid core structure, the core structure a solution of the polymer and citric acid in a readily volatile solvent (e.g., fluorine-based alcohol) or sprayed onto the stent body 10 surface is the body, by dipping the stent main body 10 is a core structure to the solution is formed by applying to the stent body 10 is a core structure, and drying.本発明において、ポリマーとクエン酸を含む第１被覆層９は、円筒状のステント本体の少なくとも外表面（血管壁と接触する面）にスプレイ法によりコーティングされる。 In the present invention, the first coating layer 9 comprising a polymer and citric acid is coated by a spray method on at least the outer surface of the cylindrical stent body (surface in contact with the vessel wall).この場合には、塗布はポリマーを溶剤に溶解した溶液をステント本体９の外表面に噴霧することにより行うのが好ましい。 In this case, coating is preferably carried out by spraying a solution of polymer in a solvent to the outer surface of the stent body 9.また、外表面だけでなく内表面にも行う場合には、内外両表面に噴霧を行うか、溶液中にステント本体９を含浸することにより行うのが好ましい。 Further, when performing in the inner surface as well as the outer surface, or not to spray the inner and outer surfaces, preferably carried out by impregnating the stent body 9 in solution.塗布後の溶剤除去は、減圧、送風、加熱などの方法により適宜行われる。 Solvent removal after coating, vacuum, blower, is appropriately performed by a method such as heating.

（図３における第２被覆層） (Second covering layer in FIG. 3)本発明の図３における第２被覆層は血管内膜肥厚抑制剤を担持したポリマーである組成物を前記第１被覆層９がコーティングされたコア構造体であるステント本体表面に、その血管内膜肥厚抑制剤とポリマーである組成物とを易揮発性溶剤（例えばフッ素系アルコール）に溶解した溶液をステント表面に噴霧するか、前記第１被覆層９がコーティングされたコア構造体であるステント本体を前記溶液に浸漬することにより、前記第１被覆層９がコーティングされたコア構造体であるステント本体に塗布し、乾燥することにより形成される。 The stent body surface is a second coating layer core structure, wherein the composition is a polymer carrying a vascular intimal hyperplasia inhibitor first covering layer 9 is coated in FIG. 3 of the present invention, the intimal or solution of thickening inhibitor and the polymer composition that is in a readily volatile solvent (e.g., fluorine-based alcohol) is sprayed onto the stent surface, the first covering layer 9 is a core structure coated stent body by immersion in the solution, the first covering layer 9 is applied to the stent body is a core structure coated, is formed by drying.本発明において、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を含む前記組成物は、円筒状のステント本体の少なくとも外表面（血管壁と接触する面）にスプレイ法によりコーティングされる。 In the present invention, the composition comprising a polymer and a vascular intimal hyperplasia inhibitor is coated by a spray method on at least the outer surface of the cylindrical stent body (surface in contact with the vessel wall).この場合には、塗布は前記組成物を溶剤に溶解した溶液をコア構造体であるステント本体の外表面に噴霧することにより行うのが好ましい。 In this case, coating is preferably carried out by spraying a solution of the composition in a solvent to the outer surface of the stent body is a core structure.また、外表面だけでなく内表面にも行う場合には、内外両表面に噴霧を行うか、溶液中に前記第１被覆層９がコーティングされたコア構造体であるステント本体を含浸することにより行うのが好ましい。 Further, when performing in the inner surface as well as the outer surface, or not to spray the inner and outer surfaces, by the solution in the first coating layer 9 is impregnated with the stent body is a core structure coated preferably carried out.塗布後の溶剤除去は、減圧、送風、加熱などの方法により適宜行われる。 Solvent removal after coating, vacuum, blower, is appropriately performed by a method such as heating.

（図３における第２被覆層の形成） (Formation of the second coating layer in FIG. 3)本発明の図３における第２被覆層は、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を溶解した溶液を、第１被覆層上に塗布することにより形成される。 The second coating layer in Figure 3 of the present invention, a solution of polymer and vascular intimal hyperplasia inhibitor, is formed by applying the first coating layer.塗布方法は第１被覆層の形成と同様である。 Coating method is the same as the formation of the first coating layer.

（図３における第１被覆層、第２被覆層のための溶剤の選択） (First covering layer in FIG. 3, the selection of solvent for the second coating layer)本発明の図３における第１被覆層、第２被覆層の溶剤は、ポリマー、クエン酸、血管内膜肥厚抑制剤を溶解可能で、コーティング後に容易に除去可能な、沸点１００℃未満の易揮発性溶剤として、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノールと、これらのアルコールを含有する混合溶剤が挙げられる。 The first coating layer in Figure 3 of the present invention, the solvent of the second coating layer, the polymer, citric acid, can be dissolved intimal hyperplasia inhibitor, which easily removed after coating, readily volatile having a boiling point of lower than 100 ° C. as sex solvent, methanol, ethanol, trifluoroethanol, hexafluoroisopropanol, a mixed solvent containing these alcohols.ポリマーとしては、上記に例示したポリマーが用いられるがなかでも、極性の高いポリ乳酸が上記の溶剤に対する溶解性の点で好ましい。 The polymer, polymer exemplified above can be used but among them, high polylactic polarity is preferred in terms of solubility to the above solvents.以上のことから、血管内膜肥厚抑制剤の溶出性を付与するのに適した溶剤として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノールのほか、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどの低級アルキルエステル（炭素数：６以下）溶剤、アセトン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン（炭素数：６以下）溶剤、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの低級ハロゲン化炭化水素（炭素数：４以下）溶剤などが例示される。 From the above, as a solvent suitable for imparting the dissolution of the vascular intimal hyperplasia inhibitor, trifluoroethanol, other hexafluoroisopropanol, ethyl acetate, methyl acetate, lower alkyl esters such as butyl acetate (carbon number : 6 or less) solvent, acetone, lower alkyl ketones such as methyl ethyl ketone (carbon number: 6 or less) solvent, methylene chloride, chloroform, lower halogenated hydrocarbons (carbon number such as dichloroethane: 4 or less) such as a solvent are exemplified.なかでも、クエン酸、血管内膜肥厚抑制剤をポリマーに担持させて、血管内膜肥厚抑制剤の溶出性を与える観点から、低級アルキルエステル、低級アルキルケトン溶剤および低級ハロゲン化炭化水素溶剤が好ましい。 Among them, citric acid, intimal hyperplasia inhibitor and is supported on a polymer, from the viewpoint of giving the dissolution of the vascular intimal hyperplasia inhibitor, a lower alkyl ester, lower alkyl ketone solvent and a lower halogenated hydrocarbon solvents are preferred .これらの溶剤を用いて被覆層を形成して、前記方法により溶剤を除去した場合には、第１被覆層はクエン酸がポリマーに担持され、前記第１被覆層がコーティングされたステント本体の上に前記第２被覆層が形成されると、血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度が望ましいものとなる。 Forming a coating layer by using these solvents, wherein when the solvent has been removed by the method, the first coating layer is carried citric acid polymers, on the stent body first coating layer is coated When the second coating layer is formed, becomes elution rate of vascular intimal hyperplasia inhibitor is desired.

（図３における第２被覆層を形成する組成物） (Composition for forming the second coating layer in FIG. 3)本発明の図３における第２被覆層を形成するポリマーまたはポリマーと他の構成成分を含む組成物を形成するための溶剤として、上記第１被覆層の組成物を形成する溶剤を用いることができるが、血管内膜肥厚抑制剤を溶解しないがポリマーやその他の成分は溶解する溶剤（低級アルキルエステル、低級アルキルケトン、低級ハロゲン化炭化水素等）を用いてコーティングする方法が薬剤溶出速度を精密にコントロールできる点で好ましい。 As a solvent to form a composition comprising a polymer or polymers with other components to form a second coating layer in Figure 3 of the present invention, it is possible to use a solvent to form a composition of the first coating layer but it does not dissolve the vascular intimal hyperplasia inhibitor polymer and other components of the solvent for dissolving (lower alkyl esters, lower alkyl ketones, lower halogenated hydrocarbons, etc.) a method of coating using the drug dissolution rate precisely preferable in that it can control.この場合、前記組成物はクエン酸を含まない。 In this case, the composition is free of citric acid.

（図３における第１被覆層のポリマーとクエン酸の構成比率） (Composition ratio of the polymer and citric acid of the first covering layer in FIG. 3)本発明の図３における第１被覆層のポリマーとクエン酸の構成比率はポリマー分子１に対してクエン酸分子０．０５から２の範囲であることが好ましい。 It is preferred composition ratio of the polymer and citric acid in the first coating layer in Figure 3 of the present invention is in the range of citric acid molecule 0.05 2 relative to the polymer molecule 1.クエン酸の構成比率が小さくなる（第１被覆層のポリマー構成比率、ポリマー１分子に対してクエン酸の比率が０．０５未満である）と、コーティングした層からの血管内膜肥厚抑制剤の溶出量が多くなり、また、クエン酸の構成比率が多くなる（第１被覆層のポリマー構成比率、ポリマー１分子に対してクエン酸比率が２を超える）と、コーティングした層からの血管内膜肥厚抑制剤の溶出量が少なくなり、溶出速度が最適であるとは言い難い。 Constituent ratio of citric acid is reduced (the polymer component ratio of the first covering layer, the ratio of citric acid to the polymer molecule is less than 0.05) and, coated vascular intimal hyperplasia inhibitor of a layer elution amount is increased, also becomes large composition ratio of citric acid (polymer component ratio of the first covering layer, citric acid ratio exceeds 2 relative to the polymer molecule) and, intima from coated layer elution amount of thickening inhibitor is reduced, it is hard to say that dissolution rate is optimal.

（図３におけるクエン酸および血管内膜肥厚抑制剤の溶出速度の調整） (Control of elution rate of citric acid and intimal hyperplasia inhibitor in FIG. 3)本発明のステントがステント内狭窄を顕著に抑制するには、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）にステントを浸漬してからの血管内膜肥厚抑制剤の溶出量が１ヶ月目に８０％程度、３ヶ月目に１００％程度となることが望ましい。 The stent is remarkably inhibit in-stent stenosis of the invention, 37 ° C. intimal amount eluted month thickening inhibitor from by immersing the stent in a phosphate buffered saline (pH 7.4) eyes about 80%, it is preferable to be about 100% 3 months.

以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の限定を意図するものではない。 Further illustrate the present invention by the following examples, but these examples are not intended to limit the present invention.実施例中で用いる材料、使用量、濃度、処理時間、処理温度などの数値的条件、処理方法などはこの発明の範囲内の好適例にすぎない。 Materials used in the examples, the amount, concentration, treatment time, numerical conditions such as processing temperature, etc. processing method merely preferred examples within the scope of the invention.ここで、実施例中の血管内膜肥厚抑制剤は、「シロリムス」、または、「薬剤」として記載する。 Here, vascular intimal hyperplasia inhibitor in the Examples, "sirolimus", or described as "drug".

図１に示すデザインを有する加工時の内径＝φ１．６ｍｍ、拡張後内径＝φ３ｍｍ、長さ１８ｍｍ、全表面積＝０．８０ｃｍ ２のステントを本試験に使用した。 During processing of the internal diameter = 1.6 mm with design shown in Figure 1, after expansion inside diameter = .phi.3 mm, length 18 mm, the total surface area = 0.80 cm 2 The stents were used in this study.また、ステントの材料としてマグネシウム合金を使用した。 Also, using magnesium alloy as the material of the stent.本試験での加工後のステント本体の幅及び厚みは、２００±２０μｍであった。 Width and thickness of the stent body after working in this study were 200 ± 20 [mu] m.実施例中に記載した「振盪」はヤマト科学株式会社製 ＣＯ ２インキュベーター ＩＰ４００で行った。 "Shaking", as described in the examples were carried out in a CO 2 incubator IP400 manufactured by Yamato Science Co., Ltd..ポリマーはポリ乳酸、ＰＬＬＡ（分子量約１００，０００）を用いた。 The polymer was used polylactic acid, PLLA (molecular weight about 100,000).

（図３における構成層の決定） (Determination of constituent layers in Fig. 3)［参考製造例１］ [Reference Example 1]ステント１本あたり第１被覆層にクエン酸１７μｇとＰＬＬＡ８５μｇ、第２被覆層にシロリムス８５μｇとＰＬＬＡ８５μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した（図３）。 First coating layer citrate 17μg and PLLA85μg per one stent, the solution such that the sirolimus 85μg and PLLA85μg the (coating liquid) was prepared in the second covering layer (Figure 3).図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 The coating solution of the first coating layer was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent for about 70 seconds back and forth motion while rotating at a speed of 120 revolutions per minute the stent body at the position of the nozzle under 9mm the coating was carried out on the surface from the end of the body to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

[参考製造例２] [Reference Preparation Example 2]ステント１本あたり第１被覆層にシロリムス８５μｇとＰＬＬＡ８５μｇ、第２被覆層にクエン酸１７μｇとＰＬＬＡ８５μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した（図４）。 Sirolimus 85μg and PLLA85μg the first covering layer per one stent, to prepare a solution (coating solution) such that the citric acid 17μg and PLLA85μg the second covering layer (Figure 4).図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 The coating solution of the first coating layer was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent for about 70 seconds back and forth motion while rotating at a speed of 120 revolutions per minute the stent body at the position of the nozzle under 9mm the coating was carried out on the surface from the end of the body to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

[参考製造例３] [Reference Example 3]ステント１本あたり第１被覆層にクエン酸１７μｇとシロリムス８５μｇとＰＬＬＡ１７０μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した（図２）。 Solution to a citric acid 17μg sirolimus 85μg and PLLA170μg the first covering layer per one stent (coating solution) was prepared (FIG. 2).図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 The coating solution of the first coating layer was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent for about 70 seconds back and forth motion while rotating at a speed of 120 revolutions per minute the stent body at the position of the nozzle under 9mm the coating was carried out on the surface from the end of the body to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

[参考製造例４] [Reference Preparation Example 4]ステント１本あたり第１被覆層にＰＬＬＡ１７０μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した（図５）。 Solution to a PLLA170μg the first covering layer per one stent (coating solution) was prepared (FIG. 5).図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 The coating solution of the first coating layer was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent for about 70 seconds back and forth motion while rotating at a speed of 120 revolutions per minute the stent body at the position of the nozzle under 9mm the coating was carried out on the surface from the end of the body to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

（図３における構成層決定のための薬剤溶出試験） (Drug dissolution test for the constituent layers determined in FIG. 3)参考製造例１〜４に示した４種類の薬剤コーティングステントからの薬剤溶出量を測定した。 It was measured drug elution amount from four drug coated stents shown in Reference Preparation Examples 1 to 4.各ステントは減圧乾燥後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。 After each stent was dried under reduced pressure, ethylene oxide gas (EOG) were sterilized.各ステントを清浄な密閉ガラス容器に入れ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を加えた。 Each stent was placed in a clean sealed glass vessel was added phosphate buffered saline pH 7.4.ステント全体が液中で浸漬された状態で、３７℃恒温器内で振盪をおこなった。 In a state in which the entire stent is immersed in a liquid, and subjected to shaking in a 37 ° C. incubator.

所定時間毎に溶出液のＵＶ吸収（シロリムス２７８ｎｍ）を紫外可視分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製）で測定し、シロリムスの吸光度を測定した。 UV absorption of the eluate at every predetermined time (sirolimus 278 nm) was measured by ultraviolet-visible spectrophotometer UV-2450 (manufactured by Shimadzu) the absorbance was measured sirolimus.搭載された薬剤の量をもとに溶出量を％で算出した。 The amount of loaded drug was calculated in% elution volume based.結果を表１に示す。 The results are shown in Table 1.表１の溶出量は１２本の平均値である。 Elution of Table 1 is an average value of 12.

表１より、２層コーティングされた薬剤コーティングステントでは、いずれもバースト様の急激な溶出は見られなかった。 From Table 1, the 2-layer coated drug-coated stents, both rapid dissolution of the burst-like was not observed.参考製造例２ではシロリムスが浸漬１ヶ月で溶出量が４３％、浸漬３ヶ月で溶出量が５６％となり、所望の構成層ではなく、参考製造例１の構成層で適切なポリマー、薬剤の量を検討した。 Elution 43% sirolimus in Reference Example 2 in the immersion for one month, next elution amount is 56% by immersion three months, rather than the desired configuration layer, a suitable polymer in constituent layers of the Reference Example 1, the amount of drug It was investigated.

（図３におけるポリマー、薬剤の最適量の決定） (Polymer in Figure 3, the determination of the optimum amount of medicament)上記試験により、ステント表面に第１被覆層にクエン酸とＰＬＬＡ、第２被覆層にシロリムスとＰＬＬＡからなる層が最適な薬剤溶出挙動であることが判明したため、以下でポリマー、薬剤の最適量の決定を行った。 The above test, citric acid and PLLA in the first coating layer on the stent surface, since a layer made of sirolimus and PLLA in the second coating layer was found to be optimal drug dissolution behavior in the polymer, drug optimal amount of the following decision was carried out.[参考製造例５] [Reference Example 5]ステント１本あたり第１被覆層にクエン酸１．７μｇとＰＬＬＡ８５μｇ、第２被覆層にシロリムス８５μｇとＰＬＬＡ８５μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した。 Citrate 1.7μg to the first covering layer per one stent and PLLA85myug, to prepare a solution (coating solution) such that the sirolimus 85μg and PLLA85myug the second covering layer.図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 The coating solution of the first coating layer was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent for about 70 seconds back and forth motion while rotating at a speed of 120 revolutions per minute the stent body at the position of the nozzle under 9mm the coating was carried out on the surface from the end of the body to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

[参考製造例６] [Reference Example 6]ステント１本あたり第１被覆層にクエン酸８．５μｇとＰＬＬＡ８５μｇ、第２被覆層にシロリムス８５μｇとＰＬＬＡ８５μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した。 Citrate 8.5μg to the first covering layer per one stent and PLLA85myug, to prepare a solution (coating solution) such that the sirolimus 85μg and PLLA85myug the second covering layer.図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 The coating solution of the first coating layer was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent for about 70 seconds back and forth motion while rotating at a speed of 120 revolutions per minute the stent body at the position of the nozzle under 9mm the coating was carried out on the surface from the end of the body to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

（図３における最適量決定のための薬剤溶出試験） (Drug dissolution test for the optimum amount determined in FIG. 3)参考製造例５〜６に示した２種類の薬剤コーティングステントからの薬剤溶出量を測定した。 It was measured drug elution amount from two drugs coated stents described in Reference Production Example 5-6.各ステントは減圧乾燥後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。 After each stent was dried under reduced pressure, ethylene oxide gas (EOG) were sterilized.各ステントを清浄な密閉ガラス容器に入れ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を加えた。 Each stent was placed in a clean sealed glass vessel was added phosphate buffered saline pH 7.4.ステント全体が液中で浸漬された状態で、３７℃恒温器内で振盪をおこなった。 In a state in which the entire stent is immersed in a liquid, and subjected to shaking in a 37 ° C. incubator.

所定時間毎に溶出液のＵＶ吸収（シロリムス２７８ｎｍ）を紫外可視分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製）で測定し、シロリムスの吸光度を測定した。 UV absorption of the eluate at every predetermined time (sirolimus 278 nm) was measured by ultraviolet-visible spectrophotometer UV-2450 (manufactured by Shimadzu) the absorbance was measured sirolimus.搭載された薬剤の量をもとに溶出量を％で算出した。 The amount of loaded drug was calculated in% elution volume based.結果を表２に示す。 The results are shown in Table 2.表２の溶出量は１２本の平均値である。 Elution of Table 2 is the average of 12.

表２より、２層コーティングされた薬剤コーティングステントでは、いずれもバースト様の急激な溶出は見られなかった。 From Table 2, in the two-layer coated drug-coated stents, both rapid dissolution of the burst-like was not observed.参考製造例５ではシロリムスが浸漬１ヶ月で溶出量が６２％、浸漬３ヶ月で溶出量が６８％、参考製造例６ではシロリムスが浸漬１ヶ月で溶出量が７２％、浸漬３ヶ月で溶出量が８３％となり、所望の構成層ではなかった。 Elution is 62% sirolimus in Reference Example 5 in the immersion for one month, the elution amount of 68% by immersion 3 months, Reference Example elution amount at the 6 sirolimus immersed for one month 72%, the amount eluted with immersion 3 months There becomes 83%, was not a desired configuration layer.この結果をもとに、参考製造例１の構成層が最適な構成層として、ｐＨ値の上昇抑制能と石灰化に関する抑制能を確認した。 Based on the results, as the optimal configuration layer structure layer of Reference Example 1, to confirm the suppression factor related increase inhibiting ability and calcification of pH values.

（ｐＨ値の上昇抑制能） (Inhibiting an increase in capacity in the pH value)マグネシウムステントの分解によって引き起こされるｐＨ値の上昇を抑制する腐食防止能を調べるために、第１被覆層にクエン酸が含有したポリマー層、第２被覆層にシロリムスが含有したポリマー層で構成されたマグネシウムステント（参考製造例１）と第１被覆層にポリマー層、第２被覆層にシロリムスが含有したポリマー層で構成されたマグネシウムステント（参考製造例７）をＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）１０ｍＬで、３７℃、１ヶ月間浸漬振盪し、浸漬振盪前後のｐＨ値を測定した。 To investigate the inhibiting corrosion prevention capability to increase the pH value caused by the decomposition of the magnesium stent, the polymer layer citric acid contained in the first covering layer, sirolimus are composed of a polymer layer containing the second coating layer magnesium stent (reference preparation example 1) and the polymer layer on the first coating layer, magnesium sirolimus in the second covering layer is composed of a polymer layer containing the stent (reference production example 7) in PBS (pH 7.4) 10 mL , 37 ° C., 1 month immersed shaken and measured the pH value of the immersion shaking back and forth.ｐＨ測定に使用したマグネシウムステントは各３本で、振盪はヤマト科学株式会社製 ＣＯ ２インキュベーター ＩＰ４００、ｐＨ測定はＨＯＲＩＢＡ製 ｐＨ ＭＥＴＥＲ Ｆ−５１を用いた。 magnesium stents present each 3 used for pH measurement, shaking CO 2 incubator manufactured by Yamato Scientific Co., IP400, pH measurement was used manufactured by HORIBA pH METER F-51.結果を表３に示す。 The results are shown in Table 3.表３は３本の平均値である。 Table 3 is an average of three.

[参考製造例７] [Reference Example 7]ステント１本あたり第１被覆層にＰＬＬＡ８５μｇ、第２被覆層にシロリムス８５μｇとＰＬＬＡ８５μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した（図６）。 PLLA85μg the first covering layer per one stent, the solution such that the sirolimus 85μg and PLLA85μg the (coating liquid) was prepared in the second covering layer (Figure 6).図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 The coating solution of the first coating layer was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent for about 70 seconds back and forth motion while rotating at a speed of 120 revolutions per minute the stent body at the position of the nozzle under 9mm the coating was carried out on the surface from the end of the body to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

表３より、構成層にクエン酸が含有していないステントではｐＨ１０．５であったが、構成層にクエン酸が含有しているステントではｐＨ９．７であった。 From Table 3, it is citric acid component layer was pH10.5 the stent does not contain, in the stent citric acid is contained in the constituent layer it was pH 9.7.これにより、クエン酸がｐＨ上昇抑制に効果があることが示唆された。 Thus, the citric acid is effective in pH increase suppression was suggested.

（石灰化に関する抑制能） (Suppression on the calcification ability)クエン酸の石灰化抑制能を調べるために、第１被覆層にクエン酸が含有したポリマー層、第２被覆層にシロリムスが含有したポリマー層で構成されたマグネシウムステント（参考製造例１）と第１被覆層にポリマー層、第２被覆層にシロリムスが含有したポリマー層で構成されたマグネシウムステント（参考製造例７）をＦＢＳ溶液１００ｍＬで、３７℃、１ヶ月間浸漬振盪し、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）分析法によって浸漬振盪前後のカルシウムを定量した。 To investigate the calcification inhibiting ability of citric acid, the polymer layer citric acid contained in the first covering layer, magnesium sirolimus in the second covering layer is composed of a polymer layer containing the stent and the (Reference Preparation Example 1) A polymer layer 1 coating layers, with magnesium sirolimus in the second coating layer composed of a polymer layer containing the stent (reference production example 7) FBS solution 100 mL, 37 ° C., 1 month immersion shaking, inductively coupled plasma ( It was quantified calcium before and after immersion shaking by ICP) analysis.ＩＣＰ分析に使用したマグネシウムステントは各３本で、振盪はヤマト科学株式会社製 ＣＯ ２インキュベーター ＩＰ４００、ＩＣＰ分析はサーモフィッシャー株式会社製 ｉＣＡＰ６５００を用いた。 In ICP magnesium stents used for analysis present the 3, shaking CO 2 incubator manufactured by Yamato Scientific Co., IP400, ICP analysis using Thermo Fisher Co. ICAP6500.結果を表４に示す。 The results are shown in Table 4.表４は３本の平均値である。 Table 4 is an average of three.

表４より、構成層にクエン酸が含有していないステントではカルシウムの減少が認められない一方で、構成層にクエン酸が含有しているステントではカルシウムの減少が確認された。 From Table 4, while the decrease of the calcium is not observed in stents citric acid constituent layer not containing a decrease in calcium was confirmed in stent citric acid are contained in the constituent layer.これにより、クエン酸が石灰化抑制に効果があることが示唆された。 Accordingly, citric acid was suggested to be effective in calcification inhibition.

本発明の特定の実施形態について説明を行ったが、この技術分野における当業者は本明細書において記述された上記の実施形態を容易に修正することが出来ることは明らかである。 The has been described particular embodiments of the present invention, those skilled in the art it is clear that that can be easily modified the embodiments described herein.従って、本発明は、この明細書で示された特定の実施形態に限定されることなく、他のいかなる修正、変更、実施の形態への利用に適用されるものであり、それゆえ、他のすべての修正、変更、実施形態は、本発明の精神および範囲内に入るものとなされるべきである。 Accordingly, the present invention is not limited to the particular embodiments shown in this specification, any other modifications, changes, which are applied to the use of the embodiment, therefore, the other all modifications, changes, embodiments are to be made to fall within the spirit and scope of the invention.

本発明は、血管内膜肥厚制御剤の溶出を制御し、かつ、血管再形成を確実にするに十分な時間生分解性金属からなるコア構造体の機械的強度を保持させることができるステントに関するものである。 The present invention controls the elution of intimal thickening control agent, and a stent capable of retaining the mechanical strength of the core structure consisting of time sufficient biodegradable metallic To ensure revascularization it is intended.

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、本発明に到達したものである。 The present inventors have made intensive investigations to achieve the above objects, in which have reached the present invention.すなわち、 本発明は、外表面と内表面とを有する円筒形状に形成された生分解性金属からなるコア構造体と、前記コア構造体の少なくとも表面を被覆する第一被覆層と、前記第一被覆層を実質的に完全に覆う第二被覆層とを具備しており、 That is, the present invention includes a core structure comprising a biodegradable metal formed into a cylindrical shape having an outer surface and an inner surface, a first coating layer covering at least the surface of the core structure, the first It has and a second coating layer which substantially completely covers the covering layer,前記第一被覆層は、ポリマーとクエン酸をポリマー１分子に対してクエン酸比率が０．０５〜２の厚み０．５〜１０μｍのポリマー層であって、該ポリマー層の組成物中のクエン酸は３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中で該ポリマーと相溶しており、Wherein the first coating layer, the polymer and citric acid to a polymer layer 0.5~10μm thickness of citric acid ratio of 0.05 to 2 with respect to one polymer molecule, citrate in the composition of the polymer layer acid is compatible with the polymer in phosphate-buffered saline at 37 ° C.,前記第二被覆層は、ポリマーと血管内膜肥厚制御剤を含有する厚み１〜２０μｍのポリマー層より形成されたことを特徴とするステントである。The second coating layer is a stent which is characterized in that it is formed from a polymer layer of thickness 1~20μm containing polymer and intimal thickening control agent.前記ポリマーとは、ホモポリマー、コポリマー、または、ポリマーの混合物を含む用語として用いられる。 Wherein the polymer, homopolymer, copolymer, or used as a term including a mixture of polymers.また、前記血管内膜肥厚抑制剤は、シロリムス、エベロリムス、バイオノムスＡ９、ゾタロリムス、タクロリムス、パクリタキセルなどが挙げられるが、なかでも、シロリムスが好ましい。 Furthermore, the vascular intimal hyperplasia inhibitor, sirolimus, everolimus, Baionomusu A9, zotarolimus, tacrolimus, although such as paclitaxel. Among them, sirolimus is preferred.また、前記ポリマーは生分解性ポリマーであって、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ε−カプロラクトン）、または、ポリ（グリコール酸−ε−カプロラクトン）であることが好ましい。 Further, the polymer is a biodegradable polymer, polylactic acid, poly (lactic acid - glycolic acid), polyglycolic acid, polycaprolactone, poly (lactic acid -ε- caprolactone), or poly (glycolic acid -ε- caprolactone ) it is preferred that.また、前記コア構造体であるステント本体は、生分解性金属材料であって、マグネシウム合金であることが好ましい。 Further, the stent body is a core structure, a biodegradable metallic material is preferably an magnesium alloy.さらに、前記コア構造体は金属の溶出を防ぐ為のコーティングを行ってもよい。 Further, the core structure may be subjected to coating for preventing elution of metal.

［参考製造例３］ [Reference Example 3]ステント１本当たり第１被覆層にクエン酸１７μｇとシロリムス８５μｇとＰＬＬＡ１７０μｇとなるように溶液（コーティング液）を調整した。 Solution (coating solution) was adjusted to citric acid 17μg sirolimus 85μg and PLLA170μg the first covering layer per one stent.図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 From the edge of the first cover layer coating liquid was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent body for about 70 seconds back and forth motion while 120 rpm the stent body at the position of the nozzle under 9mm It was coated on the surface to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

［参考製造例４］ [Reference Preparation Example 4]ステント１本当たり第１被覆層にＰＬＬＡ１７０μｇとなるように溶液（コーティング液）を調整した。 Solution (coating solution) was adjusted to be PLLA170μg the first covering layer per one stent.図１に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。 The stent body having a design as shown in Figure 1 was mounted on a mandrel of a spray type coating apparatus.前記第１被覆層のコーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転させつつ往復運動させて約７０秒間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。 From the edge of the first cover layer coating liquid was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, the stent body for about 70 seconds back and forth motion while 120 rpm the stent body at the position of the nozzle under 9mm It was coated on the surface to the center.コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。 The coating after the end 3 min stent was dried under reduced pressure, then coated with the other half.全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。 From the stent entirely coated is completed by drying under reduced pressure, to completely remove the solvent and dried at 60 ° C. 24 hours.溶剤除去後、前記第２被覆層のコーティング液を、第１被覆層のコーティング方法と同様にコーティングした。 After removal of the solvent, a coating solution of the second coating layer was coated in the same manner as the coating method of the first covering layer.この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。 It was coated in 12 of the stent body in the same conditions.

（図３における構成層決定のための薬剤溶出試験） (Drug dissolution test for the constituent layers determined in FIG. 3)参考製造例１〜４に示した４種類の薬剤コーティングステントからの薬剤溶出量を測定した。 It was measured drug elution amount from four drug coated stents shown in Reference Preparation Examples 1 to 4.各ステントは減圧乾燥後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。 After each stent was dried under reduced pressure, ethylene oxide gas (EOG) were sterilized.各ステントを清浄な密閉ガラス容器に入れ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を加えた。 Each stent was placed in a clean sealed glass vessel was added phosphate buffered saline pH 7.4.ステント全体が液中に浸漬された状態で、３７℃恒温器内で振盪を行った。 In a state in which the entire stent is immersed in the liquid, it was shaken in a 37 ° C. incubator.

（図３における最適量決定のための薬剤溶出試験） (Drug dissolution test for the optimum amount determined in FIG. 3)参考製造例５〜６に示した２種類の薬剤コーティングステントからの薬剤溶出量を測定した。 It was measured drug elution amount from two drugs coated stents described in Reference Production Example 5-6.各ステントは減圧乾燥後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。 After each stent was dried under reduced pressure, ethylene oxide gas (EOG) were sterilized.各ステントを清浄な密閉ガラス容器に入れ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を加えた。 Each stent was placed in a clean sealed glass vessel was added phosphate buffered saline pH 7.4.ステント全体が液中に浸漬された状態で、３７℃恒温器内で振盪を行った。 In a state in which the entire stent is immersed in the liquid, it was shaken in a 37 ° C. incubator.

Claims (9)

Translated from Japanese

外表面と内表面とを有する円筒形状に形成された生分解性材料のコア構造体と、前記コア構造体の表面を被覆する第１被覆層と、前記第１被覆層を実質的に完全に覆う第２被覆層と、を具備しており、 A core structure of a biodegradable material formed into a cylindrical shape having an outer surface and an inner surface, a first coating layer covering the surface of the core structure, completely the first coating layer substantially a second coating layer that covers, and comprises a,前記第１被覆層は、（ａ）溶出助剤であるヒドロキシ酸を含有するポリマー層から構成され、前記第２被覆層は、（ｂ）血管内膜肥厚抑制剤を含有するポリマー層から構成されたステント。 The first covering layer is composed of a polymer layer containing the hydroxy acid is (a) eluted aid, the second coating layer is composed of a polymer layer containing a (b) vascular intimal hyperplasia inhibitor stent.

請求項１において、前記生分解性材料が、生分解性金属であって、その生分解性金属が、純マグネシウム、マグネシウム合金、純鉄または鉄合金であるステント。 According to claim 1, wherein said biodegradable material is a biodegradable metal, its biodegradability metal is pure magnesium, magnesium alloy, pure iron or an iron alloy stent.

請求項１から請求項３において、前記ヒドロキシ酸が前記生分解性金属の分解によって引き起こされるｐＨ値の上昇を抑制することを特徴とするステント。 In claims 1 to 3, the stent, characterized in that the hydroxy acid to suppress an increase in pH values ​​caused by the degradation of the biodegradable metal.

請求項１から請求項７において、前記第１被覆層または/および前記第２被覆層を、低級アルキルケトン溶剤、低級アルキルエステル溶剤に溶解した溶液を用いて、ステント本体の少なくとも外表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して前記第１被覆層または/および前記第２被覆層を形成する薬剤溶出性ステントの製造方法。 In claims 1 to 7, the first covering layer and / or the second covering layer, a lower alkyl ketone solvent, using a solution obtained by dissolving a lower alkyl ester solvent, and coating at least the outer surface of the stent body , after coating, the manufacturing method of drug eluting stents for forming the first coating layer and / or the second coating layer by removing the solvent.