A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form

A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

A—HUMAN NECESSITIES

A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE

A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form

A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

A61K9/2893—Tablet coating processes

A—HUMAN NECESSITIES

A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE

A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form

A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Die Polymeren werden vorzugsweise als Pulver zur Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsform eingesetzt. The polymers are preferably used as a powder for preparing the dosage form according to the invention.

In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Darreichungsform auch zwei oder mehrere der Komponenten (a)-(f) in einer Kombination aufweisen, vorzugsweise in den Kombinationen (a), (b) und ggf. (c) und/oder (f) und/oder (e) bzw. (a), (b) und ggf. (d) und/oder (f) und/oder (e). In one embodiment, the inventive dosage form may also comprise two or more of the components (a) - (f) in a combination, preferably in the combinations (a), (b) and optionally (c) and / or (f) and / or (e) or (a), (b) and optionally (d) and / or (f) and / or (e).

In einer weiteren Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Darreichungsform sämtliche Komponenten (a)-(f) aufweisen. comprise (f) - In another embodiment the dosage form according to the invention may comprise all components (a).

Sofern die erfindungsgemäße Darreichungsform als zusätzlichen Schutz gegen Missbrauch die Komponente (a) umfaßt, kommen als den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoffe erfindungsgemäß sämtliche Stoffe in Betracht, die bei entsprechender Applikation über den Nasen- und/oder Rachenraum eine Reaktion des Körpers hervorrufen, die entweder für den Missbraucher so unangenehm ist, daß der die Applikation nicht weiter fortsetzen will oder kann, zB ein Brennen, oder die auf physiologische Art und Weise einer Aufnahme des Wirkstoffs entgegenwirken, zB über eine vermehrte nasale Sekretbildung oder Niesen. If the dosage form according to the invention comprises as an additional protection against abuse of the component (a), are used as the nasal passages and / or pharynx which materials of the invention all substances into consideration, which cause a reaction of the body when administered via the nasal passages and / or pharynx which is either so unpleasant for the abuser that does not want the application to continue, or may, for example burning, or physiologically counteracts manner of an active substance, for example due to increased nasal secretion or sneezing.Diese üblicherweise den Nasen- und/oder Rachenraum reizenden Stoffe können auch bei parenteraler, insbesondere intravenöser, Applikation ein sehr unangenehmes Gefühl bis hin zu unerträglichen Schmerzen verursachen, so dass der Missbraucher die Applikation nicht länger fortsetzen will oder kann. This is usually the nose and / or throat irritants can cause a very unpleasant sensation or even unbearable pain even when administered parenterally, in particular intravenously, application so that the abuser does not want to continue longer the application or can.

Der den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoff der Komponente (a) basiert vorzugsweise auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen oder einem oder mehreren Pflanzenteilen wenigstens einer Scharfstoffdroge. Of the nasal passages and / or pharynx which material of the component (a) is preferably based on one or more constituents or one or more plant parts of at least one hot substance drug.

Es ist auch möglich, die viskositätserhöhende Komponente und die übrigen Bestandteile der erfindungsgemäßen Darreichungsform voneinander räumlich getrennt anzuordnen. It is also possible to arrange the viscosity-increasing component and the other constituents of the dosage form according to the invention physically separated.

Geeignete Antagonisten zur Verhinderung des Missbrauchs des verwendeten Wirkstoffs sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen. Suitable antagonists for preventing abuse of the active ingredient used are known to those skilled in the art and, as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates in the inventive dosage form available.

Sofern die Kombination zur zusätzlichen Vorbeugung und Sicherung der erfindungsgemäßen Darreichungsform gegen Missbrauch die Komponente (d) umfaßt, kann sie wenigstens ein Emetikum aufweisen, das vorzugsweise in einer räumlich getrennten Anordnung von den übrigen Komponenten der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen und bei bestimmungsgemäßer Anwendung keine Wirkung im Körper entfalten sollte. If the combination for additional prevention and proofing the dosage form according to the invention to prevent unauthorized use comprising the component (d), they may comprise at least one emetic, which is preferably present in a spatially separated arrangement from the other components of the dosage form according to the invention and, if correctly used no effect in the body should unfold.

Geeignete Emetika zur zusätzlichen Verhinderung des Missbrauchs der erfindungsgemäßen Darreichungsform sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen. Suitable emetics for additionally preventing abuse of the dosage form according to the invention are known to those skilled in the art and, as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates in the present invention available dosage form.

Sofern die erfindungsgemäße Darreichungsform als zusätzlichen missbrauchsverhindernden Hilfsstoff die Komponente (f) enthält, so wird durch diesen Zusatz von wenigstens einem Bitterstoff durch die damit eintretende Geschmacksverschlechterung der Darreichungsform der orale und/oder nasale Missbrauch zusätzlich verhindert. If the dosage form according to the invention contains as an additional abuse-preventing auxiliary substance, the component (f), it is additionally prevented by this addition of at least one bitter substance and the consequent impairment of the flavor of the dosage form of oral and / or nasal abuse.

Sofern die Freisetzung des Wirkstoffs aus der erfindungsgemäßen Darreichungsform mit Hilfe mindestens eines retardierenden Überzugs gesteuert wird, kann der retardierende Überzug aus üblichen, dem Fachmann bekannten Materialien bestehen. If release of the drug from the dosage form according to the invention with the aid of at least one delayed-release coating is controlled, the sustained-release coating of conventional materials known in the art may be made.

Die retardierte Freisetzung des Wirkstoffs aus der erfindungsgemäßen Darreichungsform kann auch durch Einbettung des Wirkstoffs in eine retardierende Matrix erzielt werden. The delayed release of the drug from the dosage form according to the invention can also be achieved by embedding the active ingredient in a delayed-release matrix.

Vorzugsweise kann die Komponente (b) als viskositätserhöhendes Mittel auch als Material für eine retardierende Matrix dienen, wenn dies der Aufbau der erfindungsgemäßen Darreichungsform zulässt. Preferably, the component (b) can serve as a viscosity-increasing agent as a material for a sustained-release matrix, if this is permitted by the structure of the dosage form according to the invention.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform in Form einer Tablette, einer Kapsel oder in Form eines oralen osmotischen therapeutischen Systems (OROS) vor, vorzugsweise wenn mindestens noch eine weitere missbrauchsverhindernde Komponente (a) – (f) vorhanden ist. In a further preferred embodiment the dosage form according to the invention is in the form of a tablet, a capsule or in the form of an oral osmotic therapeutic system (OROS), preferably if at least one further abuse component (a) - (f) is present.

Die Granulierung kann gemäß einem Schmelzverfahren oder gemäß einer Feuchtgranulierung durchgeführt werden. The granulation can be carried out according to a melting method or according to a wet granulation.

Sofern die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorhanden sind, ist darauf zu achten, dass sie so formuliert oder so gering dosiert sind, daß sie bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform praktisch keine den Patienten oder die Wirksamkeit des Wirkstoffs beeinträchtigende Wirkung entfalten können. Provided that the components (c) and / or (d) and / or (f) are present in the inventive dosage form is important to ensure that they are formulated or such a low dose that they practically event of correct administration of the dosage form not the can develop patient or the efficacy of the drug impairing effect.

Sofern die erfindungsgemäße Darreichungsform wenigstens 2 der Komponenten (c) und (d) bzw. (f) aufweist, können diese jeweils in derselben oder in verschiedenen Untereinheiten (Y) vorliegen. If the dosage form according to the invention comprises at least 2 of components (c) and (d) or (f), these may each be present in the same or different subunits (Y).Vorzugsweise liegen, sofern vorhanden, alle Komponenten (c) und (d) und (f) in ein- und derselben Untereinheit (Y) vor. Preferably, when present, all the components (c) and (d) and (f) in one and the same subunit (Y) in front.

Sollte es den Missbrauchern wider Erwarten gelingen, eine solche erfindungsgemäße Darreichungsform, welche die Komponenten (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) in Untereinheiten (Y) aufweist, zum Zwecke der mißbräuchlichen Einnahme des Wirkstoffs zu zerkleinern und ein Pulver zu erhalten, das mit einem geeigneten Extraktionsmittel extrahiert werden soll, wird neben dem Wirkstoff auch die jeweilige Komponente (c) und/oder (e) und/oder (f) und/oder (d) in einer Form erhalten, in der sie von dem Wirkstoff nicht auf einfache Weise zu separieren ist, so dass sie bei der Applikation der manipulierten Darreichungsform, insbesondere bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung, ihre Wirkung schon bei Einnahme und/oder im Körper entfaltet und zusätzlich eine der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) entsprechende negative Wirkung beim Missbraucher hervorruft oder ein Versuch, den Wirkstoff zu extrahieren durch die Farbgebung abschreckt und so den Missbrauch der Darreichungsform Should the abuser succeed, contrary to expectations, such a dosage form according to the invention comprising the components (c) and / or (e) and / or (d) and / or (f) in subunits (Y), for the purpose of abusing the to comminute the active ingredient and obtain a powder which is to be extracted with a suitable extracting agent, in addition to the active ingredient and the particular component (c) and / or (e) and / or (f) and / or (d) in a form condition in which they can not be separated from the active substance in a simple manner, so that it the in the application of the manipulated form of administration, particularly for oral and / or parenteral administration, develops its effect already on taking and / or in the body and in addition a component (c) and / or (d) and / or (f) causes corresponding negative effect in the abuser, or an attempt to extract the active ingredient quenching by the color scheme and so the abuse of the dosage form verhindert. prevented.

Die Formulierung einer erfindungsgemäßen Darreichungsform, in der eine räumliche Trennung des Wirkstoffs von den Komponenten (c), (d) und/oder (e), vorzugsweise durch Formulierung in verschiedenen Untereinheiten erfolgt ist, kann in vielfältiger Art und Weise erfolgen, wobei die entsprechenden Untereinheiten in der erfindungsgemäßen Darreichungsform jeweils in beliebiger räumlicher Anordnung zueinander vorliegen können, sofern die vorstehend genannten Bedingungen für die Freisetzung der Komponenten (c) und/oder (d) einerseits und für die Freisetzung des Wirkstoffs, nämlich eine kontrollierte Freisetzung für eine einmal tägliche Verabreichung, andererseits, erfüllt sind. A dosage form according to the invention, in which a spatial separation of the drug from the components (c), (d) and / or (e) is preferably carried out by formulation in different subunits, may be carried out in many different ways, wherein the corresponding subunits in the inventive dosage form in any desired spatial arrangement may be to each other, provided that the above conditions for the release of components (c) and / or (d) on the one hand and for the release of the active ingredient, namely, a controlled release for once daily administration are, on the other hand, is satisfied.

Der Fachmann versteht, dass die ggf. auch vorliegenden Komponente(n) (a) und/oder (b) bevorzugt sowohl in den jeweiligen Untereinheiten (X) und (Y) als auch in Form von eigenständigen, den Untereinheiten (X) und (Y) entsprechenden Untereinheiten (Y') in der erfindungsgemäßen Darreichungsform formuliert werden können, so lange die Sicherung der Darreichungsform gegen den Missbrauch wie auch die Wirkstoff-Freisetzung über 24 Stunden bei bestimmungsgemäßer Applikation durch die Art der Formulierung nicht beeinträchtig werden und das Polymer (C) mit formuliert und die Formulierung gemäß den vorstehend angegebenen Verfahren durchgeführt wird. The skilled artisan understands that the optionally also component (s) (a) and / or (b) are preferred, both in the particular subunits (X) and (Y) and in the form of independent subunits (X) and ( (Y ') can Y) corresponding subunits is formulated in the inventive dosage form as long as the proofing the dosage form against abuse as well as the release of active ingredient over 24 hours under normal application by the nature of the formulation are not impaired and the polymer (C ) and formulated with the formulation is carried out according to the procedures given above.

Die Untereinheiten (X) und (Y) in multpartikulärer Form können auch bevorzugt in eine Kapsel abgefüllt oder zu einer Tablette verpreßt werden, wobei die jeweiligen Endformulierungen dergestalt erfolgen, daß die Untereinheiten (X) und (Y) auch in der resultierenden Darreichungsform erhalten bleiben. The subunits (X) and (Y) in multiparticulate form may also preferably be packaged in a capsule or compressed into a tablet, wherein the respective final formulations take place in such a way that the subunits (X) and (Y) also retained in the resultant dosage form Me ,

Die jeweiligen multipartikulären Untereinheiten (X) bzw (Y) mit identischer Formgebung sollten auch nicht visuell voneinander unterscheidbar sein, damit sie vom Missbraucher nicht durch einfaches Sortieren voneinander separiert werden können. The multiparticulate subunits (X) or (Y) of identical shape should also not be visually distinguishable from each other so that they can not be separated from one another by simple sorting by the abuser.Dies kann beispielsweise durch das Aufbringen identischer Überzüge gewährleistet werden, die neben dieser Egalisierungsfunktion auch weitere Funktionen übernehmen können, wie zB die Retardierung des Wirkstoffs oder eine magensaftresistente Ausrüstung der jeweiligen Untereinheiten. This can be ensured, for example by the application of identical coatings which may also incorporate further functions, apart from this disguising, such as the retardation of the active ingredient or an enteric equipment of the respective subunits.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsform bildet die Untereinheit (X) einen Kern, der von der Untereinheit (Y) umhüllt wird, wobei letztere wenigstens einen Kanal aufweist, der von dem Kern an die Oberfläche der Darreichungsform führt. In a further preferred embodiment the dosage form according to the invention, the subunit (X) forms a core, which is enclosed by subunit (Y), the latter having at least one channel which leads from the core to the surface of the dosage form.

Sofern die erfindungsgemäße Darreichungsform die schichtförmigen Untereinheiten (X) und (Y) sowie eine ggf. vorhandene Trennschicht (Z) in einer zumindest teilweise vertikalen oder horizontalen Anordnung aufweist, liegt sie bevorzugt in Form einer Tablette, eines Coextrudats oder Laminats vor. If the dosage form according to the invention comprises the layered subunits (X) and (Y) and an optionally present separation layer (Z) in an at least partially vertical or horizontal arrangement, is preferably in the form of a tablet, a coextrudate or a laminate.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der beanspruchten Erfindung hat die Untereinheit (X) der erfindungsgemäßen Darreichungsform die Form einer Tablette, deren Steg und ggf. eine der beiden Grundflächen mit einer die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) enthaltenden Barriereschicht (Z') bedeckt ist. In a further preferred embodiment of the claimed invention, the subunit (X) of the dosage form according to the invention has the form of a tablet, the edge face and optionally one of the two base surfaces with a component (c) and / or (d) and / or (f) containing barrier layer (Z ') is covered.

Der Fachmann versteht, dass die bei der Formulierung der erfindungsgemäßen Darreichungsform jeweils zum Einsatz kommenden Hilfsstoffe der Untereinheit(en) (X) bzw. (Y) sowie ggf. der vorhandenen Trennschicht(en) (Z) und/oder der Barriereschicht(en) (Z') in Abhängigkeit von deren Anordnung in der erfindungsgemäßen Darreichungsform, der Applikationsart sowie in Abhängigkeit von dem vorhandenen Wirkstoff bzw. den ggf. vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (e) und der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) unter Einhaltung der Freisetzung des Wirkstoffs über 24 Stunden variieren. The skilled artisan understands that the next in the formulation of the dosage form of the invention each for use adjuvants of the subunit (s) (X) and (Y) and the optionally present separation layer (s) (Z) and / or the barrier layer (s) (Z ') as a function of their arrangement according to the invention in the dosage form of administration and as a function of the existing active ingredient or the optionally present components (a) and / or (b) and / or (e) and the component (c ) and / or (d) and / or (f) vary in compliance with the release of the drug over 24 hours.Die Materialien, die über die jeweils erforderlichen Eigenschaften verfügen sind, dem Fachmann an sich bekannt. The materials have the features needed, known to the skilled worker.

Sofern die Freisetzung der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) aus der Untereinheit (Y) der erfindungsgemäßen Darreichungsform mit Hilfe einer Umhüllung, vorzugsweise einer Barriereschicht, verhindert wird, kann die Untereinheit aus üblichen, dem Fachmann bekannten Materialien bestehen, sofern sie wenigstens ein Polymer (C) zur Erfüllung der Härtebedingung der erfindungsgemäßen Darreichungsform enthält. If release of component (c) and / or (d) and / or (f) from subunit (Y) of the dosage form according to the invention by means of a cover, preferably a barrier layer that prevents the subunit of customary, the expert can known materials, provided that they contain at least one polymer (C) to fulfill the hardness condition of the dosage form according to the invention.

Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer retardierenden Matrix vorliegt. A dosage form according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the active ingredient in a sustained-release matrix.

Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Hilfsstoff (B) als Material für die retardierende Matrix dient. A dosage form according to any one of claims 1 to 11, characterized in that at least one auxiliary (B) is used as material for the sustained-release matrix.

Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen retardierenden Überzug aufweist. A dosage form according to any one of claims 1 to 12, characterized in that it comprises a sustained-release coating.

Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulierung gemäß einem Schmelzverfahren durchgeführt wird. A method according to claim 17, characterized in that the granulation is carried out according to a melting method.

Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulierung gemäß einer Feuchtgranulierung durchgeführt wird. A method according to claim 17, characterized in that the granulation is carried out according to a wet granulation.