The invention relates to a method for the production of thermoformed administration forms, which are secured against misuse, containing at least one synthetic or natural polymer with a breaking resistance of at least 500 N, in addition to one or several active substances having a misuse potential and,...https://www.google.com.ua/patents/WO2005063214A1?cl=en&utm_source=gb-gplus-shareПатент WO2005063214A1 - Method for the production of an administration form which is secured against misuse

Method for the production of an administration form which is secured against misuseWO 2005063214 A1

Анотація

The invention relates to a method for the production of thermoformed administration forms, which are secured against misuse, containing at least one synthetic or natural polymer with a breaking resistance of at least 500 N, in addition to one or several active substances having a misuse potential and, optionally, physiologically compatible auxiliary substances.

Pharmazeutische Wirkstoffe mit Missbrauchspotential sind dem Fachmann ebenso wie deren einzusetzende Mengen und Verfahren zu deren Herstellung bekannt und können als solche, in Form ihrer entsprechenden Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate, als Racemate oder Stereoisomere in der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen. Pharmaceutical active ingredients with abuse potential are known to the skilled man as well as their be employed amounts and processes for their preparation and, as such, in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates , present as racemates or stereoisomers in the inventive dosage form.Die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform eignet sich auch für die Verabreichung von mehreren Wirkstoffen. The dosage form obtained by the invention is also suitable for the administration of several active substances.Vorzugsweise wird sie zur Verabreichung eines bestimmten Wirkstoffs eingesetzt. Preferably, it is used for the administration of a particular active ingredient.

Die Polymeren werden vorzugsweise als Pulver eingesetzt. The polymers are preferably used as a powder.Sie können in Wasser löslich sein. They may be soluble in water.In der Formulierungsmischung bzw. in den erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsformen sind mindestens 30 Gew.%, vorzugsweise mindestens 50 Gew.% bis 99,9 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge, Polymere (C) vorhanden. In the formulation mixture, or in the dosage forms according to the invention are at least 30 wt%.%, Preferably at least 50 wt. To 99.9 wt.%, Based on the total amount of polymers (C) are present.

Diese Verfahrensweise eignet sich auch für eine kontinuierliche Durchführung, wobei die Zufuhr der Formlinge zu den Walzen über ein Transportband erfolgt, über das die Formlinge zuvor direkt der Erwärmung im Tunnelofen, unter einer Strahlungsquelle oder über das Band zugeführt werden, bevor sie der Krafteinwirkung ausgesetzt werden. This procedure is also suitable for a continuous operation, wherein the supply of the moldings is carried out to the rollers of a conveyor belt over which the moldings before directly to the heating in the tunnel furnace, to be fed under a radiation source or from the tape, before they are exposed to the action of force ,

In einer weiteren bevorzugten Arbeitsweise werden die Formlinge (1 ) in einem Träger (3), der ein Profil für die Formlinge (1) aufweist und besonders bevorzugt als Endlos- Transportband ausgelegt ist, transportiert. In a further preferred mode of operation, the blanks (1) in a support (3) having a profile for the blanks (1) and is most preferably designed as an endless conveyor belt, transported.Dieser Träger (3) wird mit einem zweiten Formband (5), das ebenso ein Teilprofil der Formlinge (1) aufweist, in Deckung gebracht und auf beide Seiten der Trägerbänder Kraft ausgeübt. This support (3) is contacted with a second forming belt (5), which has as much a part profile of the moldings (1) in coverage and applied to both sides of the carrier strips force.Diese Verfahrensweise wird in Figur 2 dargestellt. This procedure is illustrated in FIG. 2

Zur Beschleunigung und Optimierung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Formlinge nach der Krafteinwirkung gemäß c) rasch abgekühlt werden. In order to accelerate and optimize the process of the invention, the moldings can be rapidly cooled by the application of force in accordance with c).Dies kann z. B. durch Transport der Formlinge in oder durch einen Kühlraum erfolgen oder durch Einbringen in ein Kühlmedium, wie z. B. in ein flüssiges Gas. This can, for. Example, be effected by transporting the preforms into or through a cooling chamber or by introducing in a cooling medium, such as. For example, in a liquid gas.

In einerweiteren Ausführungsform kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform sämtliche Komponenten (a)-(f) aufweisen. In a further embodiment, the dosage form obtained by the invention may comprise all of components (a) - (F).

Es ist auch möglich, die Viskositätserhöhenden Mittel und die übrigen Bestandteile in räumlich voneinander getrennter Anordnung in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform zu formulieren. It is also possible to formulate the viscosity-increasing agent and the other components in spatially separated arrangement in the dosage form obtained by the invention.

Geeignete Antagonisten zur Verhinderung des Missbrauchs der Wirkstoffe sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorliegen. Suitable antagonists for preventing abuse of the active ingredients are known in the art per se and, as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates in the dosage form obtained by the invention present.

Vorzugsweise weist die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform diese Antagonisten in einer üblichen, dem Fachmann bekannten therapeutischen Dosierung, besonders bevorzugt in einer gegenüber der üblichen Dosierung verdoppelten bis verdreifachten Menge pro Dosiereinheit auf. Preferably, the dosage form obtained by the invention comprises these antagonists in a conventional, known to those skilled therapeutic dose, particularly preferably in an up to the conventional dose twice to three times amount per administration unit.

Sofern die Kombination zur Vorbeugung und Sicherung der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform gegen Missbrauch die Komponente (d) umfasst, kann sie wenigstens ein Emetikum aufweisen, das vorzugsweise in einer räumlich getrennten Anordnung von den übrigen Komponenten der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen und bei bestimmungsgemäßer Anwendung keine Wirkung im Körper entfalten sollte. If the combination for the prevention and securing the inventively obtained dosage form against misuse includes the component (d), it may comprise at least one emetic, which is preferably present in a spatially separated arrangement from the other components of the dosage form according to the invention and when used properly no effects in the body should unfold.Geeignete Emetika zur Verhinderung des Missbrauchs eines Wirkstoffs sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorliegen. Suitable emetics for preventing abuse of an active ingredient are known in the art per se and, as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates in the dosage form obtained by the invention present.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform in Form einer Tablette, einer Kapsel oder in Form eines oralen osmotischen therapeutischen Systems (OROS) vor, vorzugsweise wenn mindestens noch eine weitere missbrauchsverhindernde Komponente (a) - (f) vorhanden ist. In a further preferred embodiment the dosage form according to the invention in the form of a tablet, a capsule or in the form of an oral osmotic therapeutic system (OROS) is present preferably if at least one further abuse-component (a) - (f) is present.Sofern die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in der erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform vorhanden sind, ist darauf zu achten, dass sie so formuliert oder so gering dosiert sind, dass sie bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform praktisch keine den Patienten oder die Wirksamkeit des Wirkstoffs beeinträchtigende Wirkung entfalten können. If the components (c) and / or (d) and / or (f) are present in the inventively produced administration form, it must be ensured that they formulated or are metered so low that they practically when correctly administered the dosage form no can unfold the patient or the efficacy of the active impairing effect.

Ein wesentlicher Vorteil der getrennten Formulierung der Wirkstoffe von den Komponenten (c) bzw. (d) bzw. (f) in Untereinheiten (X) und (Y) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform besteht darin, dass bei ihrer bestimmungsgemäßen Applikation die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei Einnahme und/oder im Körper praktisch nicht freigesetzt werden oder nur in so geringen Mengen freigesetzt werden, dass sie keine den Patienten oder den Therapieerfolg beeinträchtigende Wirkung entfalten oder bei der Passage durch den Körper des Patienten nur an solchen Freisetzungsorten abgegeben werden, an denen eine für ihre Wirksamkeit ausreichende Resorption nicht gegeben ist. A substantial advantage of the separated formulation of active ingredients from components (c) or (d) or (f) in subunits (X) and (Y) of the dosage form according to the invention is that when correctly administered, components (c) and / or (d) and / or (f) are practically not released on taking and / or in the body or are released only in such small quantities that they exert no patient or therapeutic success impairing effect or during passage through the body the patients are only issued to such release locations where sufficient for their effectiveness absorption is not given.Vorzugsweise werden die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform im Körper des Patienten praktisch nicht freigesetzt oder vom Patienten nicht wahrgenommen. Preferably, the components (c) and / or (d) and / or (f) are practically not released when correctly administered the dosage form in the body of the patient or not perceived by the patient.

Der Fachmann versteht, dass diese vorstehend genannten Bedingungen in Abhängigkeit von den jeweils eingesetzten Komponenten (c), (d) und/oder (f) sowie der Formulierung der Untereinheiten bzw. der Darreichungsform variieren können. The skilled person understands that these above-mentioned conditions as a function of the particular components (c), (d) and / or (f) as well as the formulation of the subunits or the dosage may vary.Die für die jeweilige Darreichungsform optimale Formulierung kann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. The optimum for the particular dosage form may be determined by simple preliminary.Entscheidend ist, wenn erforderlich zur Missbrauchsverhinderung, dass die jeweiligen Untereinheiten das Polymer (C) enthalten und in der angegebenen Weise formuliert und erfindungsgemäß hergestellt wurden. Crucially, if necessary to prevent abuse, that each subunit contains the polymer contains (C) and formulated in the manner described and were prepared according to the invention.Sollte es den Missbrauchern wider Erwarten gelingen, eine solche erfindungsgemäße Darreichungsform, welche die Komponenten (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) in Untereinheiten (Y) aufweist, zum Zwecke der missbräuchlichen Einnahme des Wirkstoffes zu zerkleinern und ein Pulver zu erhalten, das mit einem geeigneten Extraktionsmittel extrahiert wird, wird neben dem Wirkstoff auch die jeweilige Komponente (c) und/oder (e) und/oder (f) und/oder (d) in einer Form erhalten, in der sie von dem Wirkstoff nicht auf einfache Weise zu separieren ist, so dass sie bei der Applikation der manipulierten Darreichungsform, insbesondere bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung, ihre Wirkung bei Einnahme und/oder im Körper entfaltet und zusätzlich eine der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) entsprechende negative Wirkung beim Missbraucher hervorruft oder ein Versuch, den Wirkstoff zu extrahieren durch die Farbgebung abschreckt und so den Missbrauch der Darreichungsform verhindert. If the abuser succeed, contrary to expectations, such a dosage form according to the invention, comprising the components (c) and / or (e) and / or (d) and / or (f) in subunits (Y), of the purpose of abusive taking to comminute the active ingredient and obtain a powder which is extracted with a suitable extracting agent, in addition to the active ingredient and the particular component (c) and / or (e) and / or (f) and / or (d) is obtained in a form in which they can not be separated from the active ingredient in a simple manner, so that it unfolds at the application of the manipulated form of administration, particularly for oral and / or parenteral administration, their effect on taking and / or in the body and in addition one of the component ( c) and / or (d) and / or (f) corresponding negative effect when the abuser causes or an attempt to extract the active ingredient deters the coloration and so prevents abuse of the dosage form.

Die Formulierung einer erfindungsgemäßen Darreichungsform, in der eine räumliche Trennung des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe von den Komponenten (c), (d) und/oder (e), vorzugsweise durch Formulierung in verschiedenen Untereinheiten erfolgt ist, kann in vielfältiger Art und Weise erfolgen, wobei die entsprechenden Untereinheiten in der erfindungsgemäßen Darreichungsform jeweils in beliebiger räumlicher Anordnung zueinander vorliegen können, sofern die vorstehend genannten Bedingungen für die Freisetzung der Komponenten (c) und/oder (d) erfüllt sind. A dosage form according to the invention, in which a spatial separation of the active ingredient or the active ingredients from components (c), (d) and / or (e), is preferably carried out by formulation in different subunits, may be carried out in many different ways wherein the corresponding subunits may be present in the inventive dosage form in each case in any desired spatial relationship to each other, provided that the above conditions for the release of components (c) and / or (d) are met.

Die Untereinheiten (X) und (Y) in multpartikulärer Form können auch bevorzugt in eine Kapsel abgefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden, wobei die jeweiligen Endformulierungen dergestalt erfolgen, dass die Untereinheiten (X) und (Y) auch in der resultierenden Darreichungsform erhalten bleiben. The subunits (X) and (Y) in multiparticulate form may also preferably be packaged in a capsule or compressed into a tablet, wherein the respective final formulations take a form which remain that the subunits (X) and (Y) also retained in the resultant dosage form ,

Die jeweiligen multipartikulären Untereinheiten (X) bzw. (Y) mit identischer Formgebung sollten auch nicht visuell voneinander unterscheidbar sein, damit sie vom Missbraucher nicht durch einfaches Sortieren voneinander separiert werden können. The respective multiparticulate subunits (X) and (Y) of identical shape should also not be visually distinguishable from one another so that they can not be separated from one another by simple sorting by the abuser.Dies kann beispielsweise durch das Aufbringen identischer Überzüge gewährleistet werden, die neben dieser Egalisierungsfunktion auch weitere Funktionen übernehmen können, wie zB die Retardierung eines oder mehrerer Wirkstoffe oder eine magensaftresistente Ausrüstung der jeweiligen Untereinheiten. This can be ensured for example by the application of identical coatings which can also take over other functions apart from this disguising, such as controlled release of one or more active ingredients or an enteric equipment on the particular subunits.

Die multipartikulären Untereinheiten können auch als Slurry oder als Suspension in pharmazeutisch unbedenklichen Suspensionsmedien als orale Darreichungsform formuliert werden. The multiparticulate subunits may also be formulated as a slurry or as a suspension in pharmaceutically safe suspending media as an oral dosage form.

Eine entsprechende Darreichungsform ist dem Fachmann beispielsweise unter der Bezeichnung orales osmotisches therapeutisches System (OROS), ebenso wie geeignete Materialien und Verfahren zu dessen Herstellung, ua aus US 4,612,008, US 4,765,989 und US 4,783,337 bekannt. A corresponding dosage form is known to the skilled person, for example under the name oral osmotic therapeutic system (OROS), as are suitable materials and methods for the production thereof, inter alia, known from US 4,612,008, US 4,765,989 and US 4,783,337.Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung. The corresponding descriptions are incorporated herein by reference and are part of the disclosure.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat die Untereinheit (X) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform die Form einer Tablette, deren Steg und ggf. eine der beiden Grundflächen mit einer die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) enthaltenden Barriereschicht (Z) bedeckt ist. In a further preferred embodiment, the subunit (X) of the dosage form according to the invention in the form of a tablet, the barrier layer the edge face and optionally one of the two base surfaces with a component (c) and / or (d) and / or (f) containing (Z) covered.

Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform zur oralen Applikation vorgesehen ist, kann sie bevorzugt auch einen magensaftresistenten Überzug aufweisen, der sich in Abhängigkeit vom pH-Wert der Freisetzungsumgebung auflöst. If the dosage form produced by this invention is intended for oral administration, they can preferably also have an enteric coating which dissolves as a function of the pH value of the release environment.

Durch diesen Überzug kann erreicht werden, dass die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform den Magentrakt unaufgelöst passiert und der Wirkstoff erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Through this coating can be achieved that the dosage form according to the invention produced the gastric tract undissolved through and the drug released only in the intestinal tract to release.Vorzugsweise löst sich der magensaftresistente Überzug bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7,5 auf. Preferably, the enteric coating dissolves at a pH between 5 and 7.5.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. In the following the invention is explained by way of examples.Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. These explanations are merely exemplary and do not restrict the general inventive idea.

Beispiele: Examples:

In einer Reihe von Beispielen wurde Tramadolhydrochlorid als Wirkstoff verwendet. In a series of examples of tramadol hydrochloride was used as active ingredient.Tramadolhydrochlorid wurde verwendet, obwohl Tramadol kein Wirkstoff mit üblichem Mißbrauchspotential ist und daher nicht unter das Betäubungsmittelgesetz fällt, weil dadurch das experimentelle Arbeiten erleichtert wird. Tramadol hydrochloride was used, although Tramadol is not a drug with standard abuse potential and therefore does not fall under the Narcotics Act, as this experimental work is facilitated.Tramadol ist außerdem ein Vertreter der Klasse der Opioide mit ausgezeichneter Wasserlöslichkeit. Tramadol is also a representative of the class of opioids with excellent water solubility.

Es wurden wie in Beispiel 1 beschrieben Tabletten hergestellt. There were prepared as described in example 1 tablets.Auch die Weiterbehandlung der Tabletten erfolgte wie in Beispiel 1 aufgeführt. The further processing of the tablets was carried out as shown in Example. 1

Die Bruchfestigkeit dieser Tabletten wurde nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. The breaking strength of these tablets was determined by the method described above.Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. In the force of 500 N no breakage occurred.Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden. The tablets could be crushed either with a hammer or with the aid of a mortar and pestle.